血管内皮細胞生理活性因子による内臓肥満制御の分子基盤解明と新規治療法の探索

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591153
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 加来 浩平 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10116709)
• 研究分担者: 松木 道裕 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (00165797) ; 柱本 満 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40346680) ; 菅田 有紀子 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40351895) ; 俵本 和仁 川崎医科大学, 医学部, 助教 (70368629)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: メタボリックシンドローム

研究概要

メタボリックシンドロームは内臓脂肪型肥満を基に、様々な代謝異常を呈し糖尿病や動脈硬化疾患の基盤となる。申請者らは血管新生とadipogenesityの関連性に着目し、血管内皮細胞特異的PDK1欠損(VEPDK1KO)マウスを作製し、PDK1を鍵分子とする血管内皮細胞生理活性因子による内臓脂肪量調節の分子基盤解明を進めてきた。VEPDK1KOマウスでは高脂肪食負荷時の内臓脂肪組織重量増加の抑制、脂肪細胞の小型化、インスリン感受性増強及び耐糖能改善がみられ、その機序として、脂肪組織の血管新生抑制による内臓脂肪量減少が炎症機転の抑制に働く結果であることを解明した。一方、肥満2型糖尿病モデルdb/dbマウスとVEPDK1KOとの交配で得られたdb/db-VEPDK1KOは高脂肪食負荷時と同様に体重減少、内臓脂肪重量の低下を示したが、食後インスリン値の増加、インスリン負荷試験でも筋肉を中心とした全身のインスリン抵抗性がみられた。db/db-VEPDK1KOでは脂肪組織に加えて骨格筋内の血管新生が低下し、さらにインスリン受容体の蛋白発現も低下していた。STZにより高血糖を惹起したVEPDK1KOマウスでも同様の所見を得た。このマウスでは骨格筋のVEGF, VEGFR, HIF1遺伝子発現に変化はなく、VCAM1の高発現を蛋白レベルでも認めた。高血糖マウス骨格筋内の血管新生低下の機序として、PI3K-PDK1シグナル抑制により増加したMAPKシグナルによるVCAM1活性上昇とHIF1シグナル抑制が想定された。以上の結果から、インスリン分泌が保たれたマウスでは、血管内皮細胞特異的PDK1欠損が脂肪組織の血管新生抑制による内臓脂肪量減少に働くものの、糖尿病の遺伝的背景があるかあるいは高血糖にあるマウスでは、骨格内血管新生抑制がみられ、全身のインスリン抵抗性が悪化すると考えられた。従って内臓肥満制御には、脂肪組織内血管特異的なPDK1活性抑制が必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Ablation of 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinase 1(PDK1) in Vascular Endothelial Cells Enhances Insulin Sensitivity by Reducing Visceral Fat and Suppressing Angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tawaramoto K, Kotani K, Hashiramoto M, Kanda Y, Nagare T, Sakaue H, Ogawa W, Emoto N, Yanagisawa M, Noda T, Kasuga M, Kaku K
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: 26(1) ページ: 95-109
  • DOI: DOI:10.1210/me.2010-0412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-inducible secretion ofglucagon-like peptide-1(GLP-1) that allows MIN6 cells to maintain insulin secretion and insure cell survival (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakashima K, Shimoda M, Hamamoto S, Tatsumi F, Hirukawa H, Tawaramoto K, Kanda Y, Kaku K
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 349(2) ページ: 281-288
  • DOI: DOI:10.1016/j.mce.2011.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human glucagon-like peptide-1 analogue liraglutide preserves pancreatic beta cells via regulation of cell kinetics and suppression of oxidative and endoplasmic reticulum stress in a mouse model of diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimoda M, Kanda Y, Hamamoto S, Tawaramoto K, Hashiramoto M, Matsuki M, Kaku K
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 54(5) ページ: 1098-1108
  • DOI: DOI:10.1007/s00125-011-2069-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism by which pioglitazone preserves pancreatic β cells in obese diabetic mice : Evidence for acute and chronic actions as a PPARγ agonist (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanda Y, Shimoda M, Hamamoto S, Tawaramoto K, Kawasaki F, Hashiramoto M, Nakashima K, Matsuki M, Kaku K
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 298(2) ページ: 278-286
  • DOI: DOI:10.1152/ajpendo.00388.2009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Analysis of db Gene-related Pancreatic beta Cell Dysfunction ; Evidence for a Compensatory Mechanism Inhibiting Development of Diabetes in the db Gene Heterozygote (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanda Y, Shimoda M, Tawaramoto K, Hamamoto S, Tatsumi F, Kawasaki F, Hashiramoto M, Nakashima K, Matsuki M, Kaku K
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 56(8) ページ: 997-1008
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/endocrj/56/8/56_K09E-028/_pdf
  • 査読あり
• [学会発表] Ablation of PDK1 in vascular endothelial cells in diabetic condition deteriorates vascularity only in skeletal muscles but not in liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Tawaramoto K, Hashiramoto M, Kimura T, Hirukawa H, Shimoda M, Ogawa W, Kasuga M, Kaku K
  • 学会等名: 72^<nd> American Diabetes Association Scientific Session
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2012-06-11
• [学会発表] 血管内皮特異的PDK1欠損における肝、骨格筋内血管面積の解析ー高血糖による影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 俵本和仁、柱本満、木村友彦、蛭川英典、辰巳文則、濱本純子、下田将司、小川渉、春日雅人、加来浩平
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-05-17
• [学会発表] Ablation of PDK1 in vascular endothelial cells deteriorates systemic insulin sensitivity and angiogenesis of skeletal muscles in STZ-induced hyperglycemic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tawaramoto K, Hashiramoto M, Kotani K, Ogawa W, Hirukawa H, Tatsumi F, Hamamoto S, Shimoda M, Kanda Y, Kasuga M, Kaku K
  • 学会等名: 71^<st> American Diabetes Association Scientific Session
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 高血糖状態での血管内皮細胞PDK1欠損は骨格筋内血管数減少と全身インスリン感受性悪化を惹起する (2011)
  • 著者名/発表者名: 俵本和仁、柱本満、蛭川英典、辰巳文則、濱本純子、下田将司、菅田有紀子、小谷光、小川渉、春日雅人、加来浩平
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] Ablation of vascular endothelial phosphoinositide-dependent protein kinase 1 deteriorates the volume of blood flow in skeletal muscle (2010)
  • 著者名/発表者名: Tawaramoto K, Hashiramoto M, Kotani K, Ogawa W, Tatsumi F, Hamamoto S, Shimoda M, Kanda Y, Kasuga M, Kaku K
  • 学会等名: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 肥満2型糖尿病モデルでの血管内皮細胞PDK1欠損は筋肉内血管新生を低下させ、全身インスリン抵抗性を増悪させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 俵本和仁、柱本満、小谷光、小川渉、辰巳文則、濱本純子、下田将司、菅田有紀子、春日雅人、加来浩平
  • 学会等名: 第30回日本肥満学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2009-10-09
• [学会発表] Ablation of Vascular Endothelial PDK1 in Diabetic db/db Mice Further Deteriorates Insulin Sensitivity through Defects of Angiogenesis in Skeletal Muscle and Adipose Tissue (2009)
  • 著者名/発表者名: Tawaramoto K, Hashiramoto M, Kotani K, Ogawa W, Tatsumi F, Hamamoto S, Shimoda M, Kanda Y, Kasuga M, Kaku K
  • 学会等名: 69^<th> American Diabetes Association Scientific Session
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2009-06-08
• [学会発表] 肥満2型糖尿病での血管内皮細胞PDK1欠損は筋肉内血管新生を低下させ、全身インスリン抵抗性を増悪させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 俵本和仁、柱本満、小谷光、小川渉、辰巳文則、濱本純子、下田将司、菅田有紀子、春日雅人、加来浩平
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-22