肝臓の糖産生制御における転写共役因子CITED2の役割の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591155
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 松本 道宏 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所・糖尿病研究センター・分子代謝制御研究部, 部長 (90467663)
• キーワード: CITED2 / 肝糖産生 / 遺伝子転写 / ノックアウトマウス

研究概要

昨年度までの検討により、転写共役因子CITED2が肝臓からの糖新生を増強し血糖値を増加させること、糖新生の増強は絶食時の代謝応答に重要な転写共役因子PGC-1αのCITED2による活性化によることを明らかにしてきた。本年度は、CITED2によるPGC-1αの活性化の分子メカニズムとCITED2の作用に対するホルモンの関与について検討した。
これまでにGCN5はPGC-1αに結合しアセチル化することで、PGC-1αの活性を抑制することが知られていた。報告者らは培養肝細胞ならびにマウス肝臓においてCITED2がGCN5と結合し、GCN5とPGC-1αの結合・アセチル化を競合的に阻害することで、PGC-1αを活性化していることを見出だした。
摂食状態の変化に応じて膵臓から分泌されるホルモンのCITED2の発現ならびにCITED2、GCN5、PGC-1αの相互作用に対する影響についても検討した。絶食時に分泌され糖新生を増強するグルカゴンは、CITED2の蛋白量を増加させた。このメカニズムとして、CITED2はグルカゴン非存在下ではユビキチン化され、プロテオゾームにより分解されていること、グルカゴンによってPKA依存的にCITED2のユビキチン化・分解が抑制されることも明らかにした。摂食時に分泌され糖新生を強力に抑制するインスリンはCITED2とGCN5との結合を阻害し、GCN5とPGC-1αの結合・アセチル化を促進させ、PGC-1αを不活化させることも明らかにした。
本研究により、CITED2がインスリン・グルカゴンの作用をPGC-1αのアセチル化/活性へと変換させる新規糖代謝調節分子であることが明らかになった。CITED2を中心とした新規代謝調節系は、創薬の標的経路となる可能性が示唆された。本研究内容は論文化しNature Medicine誌に掲載された。

研究成果

• [雑誌論文] CITED2 links hormonal signaling to PGC-1α acetylation in regulation of gluconeogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai M, Matsumoto M, Tujimura T, Cao Yongheng, Noguchi T, Inagaki K, Inoue H, Hosooka T, Takazawa K, Kido Y, Yasuda K, Hiramatsu R, Matsuki Y, Kasuga M
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 ページ: 612-617
  • DOI: 10.1038/nm.2691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress Inhibits STAT3-Dependent Suppression of Hepatic Gluconeogenesis via Dephosphorylation and Deacetylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Yamada T, Matsumoto M, Kido Y, Hosooka T, Asahara S, Matsuda T, Ota T, Watanabe H, Sai Y, Miyamoto K, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 ページ: 61-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of KLF15 in adipocytes of mice results in down-regulation of SCD1 expression in adipocytes and consequent enhancement of glucose-induced insulin secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagare T, Sakaue H, Matsumoto M, Cao Y, Inagaki K, Sakai M, Takashima Y, Nakamura K, Mori T, Okada Y, Matsuki Y, Watanabe E, Ikeda K, Taguchi R, Kamimura N, Ohta S, Hiramatsu R, Kasuga M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 37458-37469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of TSC2 Enhances Insulin Secretion by Increasing the Number of Mitochondria through Activation of mTORC1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi M, Asahara S, Matsuda T, Hashimoto N, Shigeyama Y, Shibutani Y, Kanno A, Fuchita M, Mikami T, Hosooka T, Inoue H, Matsumoto M, Koike M, Uchiyama Y, Noda T, Seino S, Kasuga M, Kido Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e23238
  • 査読あり
• [雑誌論文] HDACs confer glucagon responsiveness to FoxO for gluconeogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsunaoto M
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 2 ページ: 109-111
  • 査読あり
• [学会発表] CITED2 links hormonal signals to PGC-1α acetylation for regulating fasting gluconeogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Sakai M, Kasuga M
  • 学会等名: Keystone Symposia, Pathogenesis of Diabetes : Emerging Insights into Molecular Mechanisms
  • 発表場所: Santa Fe, New Mexico, USA
  • 年月日: 2012-02-01
• [学会発表] 糖尿病の薬物療法-現況と今後の展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 学会等名: 第20回国際医療協力シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] CITED2はホルモン応答性にPGC-1αのアセチル化を調節し、肝糖産生を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人, 松本道宏, 辻村知子, 曹永恒, 稲垣健二郎, 細岡哲也, 井上啓, 春日雅人
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 脂肪細胞における転写因子KLF15の過剰発現はSCD1発現を抑制し、インスリン分泌を増加させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 永礼智基, 阪上浩, 松本道宏, 曹永恒, 酒井真志人, 稲垣健二郎, 松木泰, 渡辺英二郎, 池田和貴, 田口良, 上村尚美, 太田成男, 平松隆司, 春日雅人
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] CITED2 links hormonal signals to PGC-1α acetylation for regulating fasting gluconeogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai M, Matsumoto M, Kasuga M
  • 学会等名: 47th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Lisbon, Portugal
  • 年月日: 2011-09-13
• [学会発表] 肝臓におけるエネルギー代謝調節-肝糖産生と脂肪肝を中心に- (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 学会等名: 第5回神戸生活習慣病研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] 転写共役因子CITED2はPGC-1αの活性調節を介して肝糖代謝を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人, 松本道宏, 辻村知子, 曹永恒, 稲垣健二郎, 細岡哲也, 井上啓, 春日雅人
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会若手研究奨励賞審査講演
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] 小胞体ストレスは、アセチル化抑制を介して、STAT3依存性の肝糖新生系酵素遺伝子発現抑制を阻害する (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村久美, 井上啓, 松本道宏, 春日雅人
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] 転写共役因子CITED2による肝臓の糖代謝制御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-21
• [図書] 糖尿病学イラストレイテッド.糖代謝における肝臓の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 春日雅人, 松本道宏, 他
  • 総ページ数: 308
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.ncgm.go.jp/rese/top/j/news/news0028.html