研究課題
インスリンは肝臓において糖新生を抑制し、脂質合成を促進するが、2型糖尿病の肝臓では糖新生抑制に対してはインスリン作用の低下が認められ、脂肪合成に対してはむしろインスリン作用が亢進している病態が認められるが、そのメカニズムは十分に解明されていない。そこで肝臓において主要なインスリン受容体基質(IRS)であるIRS-1・IRS-2に着目し、肝臓特異的IRS-1欠損(LIRS1KO)マウスと肝臓特異的IRS-2欠損(LIRS2KO)マウスに高脂肪食を負荷し検討をおこなった。肝臓におけるIRS-1,IRS-2の遺伝子発現を検討したところ、IRS-1の発現はコントロールマウス、LIRS2KOマウスいずれにおいても普通食と差を認めなかったが、IRS-2の発現は、コントロールマウス、LIRS1KOマウスいずれにおいても高脂肪食において約1/3に低下していた。次に脂肪合成について検討したところ、LIRS2KOマウスではコントロールマウスと同様に脂肪肝が認められたのに対し、LIRSIKOマウスではコントロールマウスに比し脂肪肝が顕著に抑制されていた。またoil-red O染色では、コントロールマウス、LIRS2KOマウスの肝臓において高脂肪食負荷により脂肪滴の著明な増加が認められたが、LIRS1KOマウスではこうした増加が明らかに抑制されていた。次に糖代謝について検討するためにグルコース負荷試験を行ったところ、LIRS1KOマウスでは、コントロールマウスに比し顕著な耐糖能障害が認められたが、LIRS2KOマウスでは軽度の耐糖能障害を呈するのみであった。さらに、ピルビン酸負荷試験を行ったところ、LIRS1KOマウスは著明な高血糖を呈したのに対し、LIRS2KOマウスは軽度な高血糖に留まっていた。
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