肝臓におけるIRS-1、IRS-2の生理的・病態生理的役割の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591156
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 独立行政法人国立健康・栄養研究所
• 研究代表者: 窪田 哲也 独立行政法人国立健康・栄養研究所, 臨床栄養研究部栄養療法研究室, 室長 (60385698)
• 研究分担者: 窪田 直人 東京大学, 医学部, 准教授 (50396719) ; 門脇 孝 東京大学, 医学部, 教授 (30185889)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 糖尿病 / シグナル伝達 / 遺伝子

研究概要

2型糖尿病の肝臓では、糖代謝においてはインスリン抵抗性(糖新生の抑制障害)を呈するのに対し、脂質代謝においてはむしろインスリン作用の亢進(脂肪合成促進・脂肪肝)が認められるという一見相反する病態を呈する。そこでその分子メカニズムを解明するため肝特異的IRS1(LIRS1KO)、肝特異的IRS2(LIRS2KO)欠損マウスに高脂肪食負荷(HF)を行った。HFによりIRS1ではなくIRS2の発現のみ低下していた。LIRS1KOは重度の耐糖能異常と脂肪肝が顕著に抑制されていた。一方LIRS2KOはコントロールと同程度の脂肪肝と軽度の耐糖能異常が認められた。以上の結果からIRS2発現が低下しているHF下では、IRS1はIRS-2による糖代謝調節を代償し、脂肪合成に重要な役割を果たしてことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired insulin signaling in the endothelial cells reduces insulin-induced glucose uptake by the skeletal muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Kubota N, et al
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 13 ページ: 294-307
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2011.01.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] A liver-derived secretory protein, selenoprotein p, causes insulin resistance (2010)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takamura T, Takayama H, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, Ishikura K, Ando H, Takeshita Y, Ota T, Sakurai M, Yamashita T, Mizukoshi E, Yamashita T, Honda M, Miyamoto K, Kubota T, Kubota N, Kadowai T, et al
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 12 ページ: 483-495
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2010.09.015
  • 査読あり
• [学会発表] チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性に動脈硬化を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、佐藤寛之、岩村智勝、井上真理子、林高則、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-02-18
• [学会発表] 中枢のIRS-2は肝臓のインスリン感受性を調節する (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上真理子、窪田直人、窪田哲也、熊谷洋紀、河合智子、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-02-17
• [学会発表] 肝臓の糖・脂質代謝におけるIRS1、IRS2の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩村智勝,窪田直人,窪田哲也,井上真理子,佐藤寛之,林高則,高本偉碩,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第15回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-01-14
• [学会発表] Impaired Insulin Signaling in the Endothelial Cells Reduces Insulininduced Glucose Uptake by the Skeletal Muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Kubota, Naoto Kubota, Tomokatsu Iwamura, Marika Inoue, Hiroyuki Sate, Takanori Hayashi, Iseki Takamoto, Toshimasa Yamauchi, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: The 16th Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] The Effects of SK-o4os, a highly selective DPP-4 inhibitor, on(s-cell mass and function in haploinsufficiency of) s-cellspecific glucokinase mice on a high-fat diet (2011)
  • 著者名/発表者名: Keizo Nakaya, Naoto Kubota, Iseki Takamoto, Tetsuya Kubota, Hisayuki Katsuyama, Hiroyuki Sate, Shinji Hashimoto, Moritaka Goto, Takahito Jomori, Kohjiro Ueki, and Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 71th American Diabetes Association's Scientific Sessions
  • 発表場所: San diego, USA
  • 年月日: 20110600
• [学会発表] 膵β細胞のTcf712は膵β細胞量維持に重要な役割を果たしている (2011)
  • 著者名/発表者名: 高本偉碩,窪田直人,中屋恵三,熊谷勝義,小畑淳史,勝山修行,窪田哲也,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第25回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 中枢のIRS-2の糖代謝調節における役割の解明-脳特異的IRS-2欠損マウスを用いて- (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上真理子,窪田直人,窪田哲也,熊谷洋紀,河合智子,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第25回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 肥満・インスリン分泌不全を呈する2型糖尿病モデル動物に対するDPP-4阻害薬の長期投与効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中屋恵三,佐藤寛之,窪田直人,高本偉碩,窪田哲也,勝山修行,橋本信嗣,後藤守兄,城森孝仁,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第25回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 骨格筋のインスリン感受性調節における血管内皮細胞のインスリンシグナルの役割の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也,窪田直人,熊谷洋紀,井上真理子,河合智子,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第25回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 血管内皮細胞インスリンシグナル障害はインスリン依存性の骨格筋の糖取り込み障害を惹起する (2011)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人,窪田哲也,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第61回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 膵β細胞のTcf712は膵β細胞量維持に重要な役割を果たしている (2011)
  • 著者名/発表者名: 高本偉碩,窪田直人,小畑淳史,熊谷勝義,勝山修行,窪田哲也,北村忠弘,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第61回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 中枢のIRS-2の糖代謝調節における役割の解明-脳特異的IRS-2欠損マウスを用いて- (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上真理子,窪田直人,窪田哲也,岩村智勝,佐藤寛之,林高則,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第61回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] チアゾリジン誘導体の抗動脈硬化作用におけるアディポネクチンの役割の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、佐藤寛之、岩村智勝、井上真理子、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 視床下部腹内側核(VMH)破壊肥満モデルではアディポネクチン(ADN)産生が充進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木洋子,石塚典子,清水弘行,大坂寿雅,窪田直人,窪田哲也,門脇孝,井上修二
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] インスリン感受性調節におけるインターロイキン33の役割について (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡部拓,竹内倫徳,窪田直人,坂上慎二,後藤知紗,辻野一三,窪田哲也,三品昌美,門脇孝,西村正治
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Impaired insulin signaling in the endothelial cells reduces insulininduced glucose uptake by the skeletal muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota, Tetsuya Kubota, Hiroki Kumagai, Marika Inoue, Toshimasa Yamauchi, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Scientific Sessions 71th American Diabetes Association
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2011-06-26
• [学会発表] PGI2アナログは血管内皮細胞のインスリンシグナルを介して肥満モデルマウスの骨格筋のインスリン依存性糖取り込みを改善する (2011)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、岩村智勝、井上真理子、佐藤寛之、高本偉碩、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第29回肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-10
• [学会発表] 血管内皮細胞インスリンシグナル障害はインスリン依存性の骨格筋の糖取り込み障害を惹起する (2011)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、熊谷洋紀、井上真理子、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] プロスタサイクリン誘導体、ベラプロストナトリウムと低用量ピオグリタゾンの併用による糖尿病改善作用の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 熊谷洋紀、高橋雄大、窪田直人、窪田哲也、井上真理子、河合智子、門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] 肝臓の糖・脂質代謝におけるIRS1、IRS2の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人,窪田哲也,熊谷洋紀,井上真理子,渡部拓,西村正治,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] インスリン感受性調節におけるインターロイキン33の役割について (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡部拓,竹内倫徳,窪田直人,坂上慎二,後藤知紗,窪田哲也,西村正治,三品昌美,門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] 膵β細胞のTcf712は膵β細胞量維持に重要な役割を果たしている (2011)
  • 著者名/発表者名: 高本偉碩,窪田直人,中屋恵三,熊谷勝義,小畑淳史,勝山修行,窪田哲也,北村忠弘,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] DPP-4阻害薬の2型糖尿病モデル動物に対する抗糖尿病作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中屋恵三,窪田直人,高本偉碩,窪田哲也,佐藤寛之,勝山修行,橋本信嗣,後藤守兄,城森孝仁,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] 肝臓の糖・脂質代謝におけるIRS-1、IRS-2の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人,窪田哲也,熊谷洋紀,井上真理子,渡部拓,西村正浩,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] Rimonabant Ameliorates Insulin Resistance via both Adiponectin-dependent and Adiponectin-independent Pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota, Taku Watanabe, Tetsuya Kubota, Iseki Takamoto, Kohjiro Ueki, and Takashi Kadowaki
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] Endothelial insulin-induced eNOS activation regulates capillary ecruitment and glucos uptake in skeletal muscle (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota, Tetsuya Kubota, Hiroki Kumagai, Toshimasa Yamauchi, Kohjiro Ueki and Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 8th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] 血管内皮細胞インスリンシグナルの糖代謝調節における役割の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人,窪田哲也,門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2010-10-16
• [学会発表] 肝臓の糖・脂質代謝におけるIRS-l、IRS-2の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人,窪田哲也,渡部拓,西村正治,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2010-10-01
• [学会発表] 骨格筋のインスリン感受性調節における血管内皮細胞のインスリンシグナルの役割の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也,窪田直人,熊谷洋紀,井上真理子,河合智子,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2010-10-01
• [学会発表] Endothelial insulin signaling regulates capillary recruitment and glucose uptae in skeleal muse Scientific Sessions (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota, Tetsuya Kubota, Hiroki Kumagai, Mariko Inoue, Tomoko Kawai, Toshimasa Yamauchi, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 70th American Diabetes Association
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2010-06-26
• [学会発表] Endothelial insulin signaling regulates capillary recruitment and glucose uptake in skeletal muscle (2010)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Kubota, Naoto Kubota, Hiroki Kumagai, Mariko Inoue, Tomoko Kawai, Toshimasa Yamauchi, Kohjiro Ueki 1and Takashi Kadowaki
  • 学会等名: The 2nd Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Okayama
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] 肝臓の糖・脂質代謝におけるIRS-l、IRS-2の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人,窪田哲也,熊谷裕紀,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] チアゾリジン誘導体の抗動脈硬化作用におけるアディポネクチンの役割の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河合智子,窪田直人,窪田哲也,熊谷洋紀,井上真理子,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] 骨格筋のインスリン感受性調節における血管内皮細胞のインスリンシグナルの役割の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也,窪田直人,熊谷洋紀,井上真理子,河合智子,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] Endothelial insulin signaling regulates glucose uptake by skeletal muscle (2010)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Kubota, 1 Naoto Kubota, 1 Hiroki Kumagai1 Mariko Inoue, 1 Iseki Takamoto, 1 Toshimasa Yamauchi, 1 Kohjiro Ueki, 1 and Takashi Kadowaki
  • 学会等名: The 14th international congress of endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] 血管内皮細胞のインスリンシグナルの糖代謝調節における役割の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、熊谷洋紀、井上真理子、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第83回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-26
• [学会発表] 中枢のIRS-2の糖代謝調節における役割の解明脳特異的IRS-2欠損マウスを用いて (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上真理子,窪田直人,窪田哲也,熊谷洋紀,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第83回日本内分泌学会術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-26
• [学会発表] 肝臓の糖・脂質代謝におけるIRS-1、IRS-2の機能的な役割分担 (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人,窪田哲也,渡部拓,西村正治,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第83回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-26
• [学会発表] The physiological and pathophysiological roles of Insulin Receptor substrate 1and 2 in the regulation of glucose and lipid metabolism in the liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota, Tetsuya Kubota, Toshimasa Yamauchi, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: The 15th Korea-Japan Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Jeju Island
  • 年月日: 20091100
• [学会発表] The physiological and pathophysiological role ofInsulin Receptor substrate 1 and 2 in the regulation of glucose and lipid metabolism in the liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota, Tetsuya Kubota, Toshimasa Yamauchi, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: The 15th Congress of the ASEAN Federation of Endocrine Societies
  • 発表場所: Bangkok
  • 年月日: 20091100
• [学会発表] The role of adiponectin in the CNS in the regulation of energy homoeostasisi (2009)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota, Tetsuya Kubota, Kohjiro Ueki, Toshimasa Yamauchi, Minokoshi Yasuhiko, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Satellite Symposium of the 9th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Yakushima
  • 年月日: 20091000
• [学会発表] 骨格筋のインスリン感受性調節における血管内皮細胞のインスリンシグナルの役割の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、熊谷洋紀、井上真理子、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第13回日本心血管内分泌学会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 肝臓の糖・脂質代謝におけるIRS-1, IRS-2の機能的な役割分担 (2009)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人,窪田哲也,山内敏正,植木浩二郎,門脇孝
  • 学会等名: 第30回日本肥満学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2009-10-09
• [学会発表] 血管内皮細胞のインスリンシグナルの糖代謝調節における役割の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、熊谷洋紀、井上真理子、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第59回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-26
• [学会発表] Pioglitazone Ameliorates Cuff Induced Neointimal Formation by both Adiponectin Dependent and Independent Pathways (2009)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Kubota, Naoto Kubota, Iseki Takamoto, Masao Moroi, Kaoru Sugi, Toshimasa Yamauchi, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 第41回日本動脈硬化学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2009-07-18
• [学会発表] 血管内皮細胞インスリンシグナルの糖代謝調節における役割の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、山口真一、井上真理子、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] 膵β細胞にdominant negative型Tcf7l2を過剰発現させたマウスは耐糖能異常を呈する (2009)
  • 著者名/発表者名: 高本偉碩、窪田直人、中屋恵三、熊谷勝義、勝山修行、渡部拓、窪田哲也、植木浩二郎、宮崎純一、門脇孝
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] 血管内皮特異的Akt/PKB欠損マウスの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木美穂、植木浩二郎、金子和真、窪田哲也、窪田直人、Morris Birnbaum、門脇孝
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-22
• [図書] 栄養・食生活、「健康食品」と生活習慣病-C.糖尿病,健康・栄養食品アドバイザリースタッフ・テキストブック (2010)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也
  • 総ページ数: 293-300