家族性高コレステロール血症の原因遺伝子別系統的病態解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591160
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 川尻 剛照 金沢大学, 附属病院, 講師 (90345637)
• 研究分担者: 野口 徹 金沢大学, 医学系研究科, 特任助教 (40456421)
• キーワード: 家族性高コレステロール血症 / 常染色体劣性高コレステロール血症 / PCSK9 / 安定同位体

研究概要

PCSK9は細胞内コレステロール濃度の低下によりSREB2を介し誘導され、何らかのメカニズムによりLDL受容体の細胞内分解を促進と考えられている。その機能亢進型変異は家族性高コレステロール血症の原因となる。われわれは、PCSK9 E32K変異による家族性高コレステロール血症(FH)ホモ接合体を2例経験した。一般に、LDL受容体遺伝子変異によるホモFHがスタチン製剤に反応しないのに対し、いずれの症例もスタチン製剤に対し良好に反応した。この2例に対し、安定同位体を用いた代謝研究を行い、同意が得られた1例に対しアトルバスタチン20mg内服後に同プロトコールによる代謝研究を行った。
期待された通り、LDL異化率は正常者と比較し49%低下していたが、アトルバスタチンの投与によりほぼ正常化した(0.232→0.450:正常者0.455±0.114pools/day)。同様にVLDL異化率(4.431→5.890:同8.552)、IDL以下率(6.120→8.934:同8.847)も改善した。興味深いことに、PCSK9 E32K変異によるホモFHは、正常者に比しVLDL direct removalが亢進しているが、アトルバスタチンによる影響は認めなかった(47.6→50.0:同14.5%)。また、正常者に比しVLDL合成率が亢進していたが、同様にスタチン投与による改善は認めなかった(28.610→27.936:同12.667mg/kg/day)。同様にIDL合成率(17.566→16.457:同10.338)、LDL合成率(12.920→15.385:同13.905)に著明な変化を認めなかった。以上、PCSK9 E32Kホモ接合体の代謝異常のうち、アポB含有リポ蛋白の異化率の低下のみスタチンにより改善した。

研究成果

• [雑誌論文] Altered metabolism of low-density lipoprotein and very-low-density lipoprotein remnant in autosomal recessive hypercholesterolemia : results from stable isotope kinetic study in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Ikewaki K, Terao Y, Noguchi T, Nakanishi C, Tsuchida M, Takata M, Miwa K, Konno T, Hayashi K, Nohara A, Inazu A, Kobayashi J, Mabuchi H, Yamagishi M
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 5 ページ: 35-41
  • DOI: DOI:10.1161/CIRCGENETICS.111.960948
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of coadministration of rosuvastatin, ezetimibe, and colestimide in heterozygous familial hypercholesterolemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri MA, Nohara A, Noguchi T, Tada H, Nakanishi C, Mori M, Konno T, Hayashi K, Fujino N, Inazu A, Kobayashi J, Mabuchi H, Yamagishi M
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 109 ページ: 364-9
  • DOI: DOI:10.1016/j.amjcard.2011.09.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of out-stent plaque volume on in-stent intimal hyperplasia : Results from serial volumetric analysis with high-gain intravascular ultrasound (2012)
  • 著者名/発表者名: Tada H, et al., 計10名、2番目
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: (掲載確定)
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.01.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin secretion and insulin sensitivity on the oral glucose tolerance test (OGTT)in middle-aged Japanese (2012)
  • 著者名/発表者名: Oka R, et al., 計10名、7番目
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 59 ページ: 55-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mutations of cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene in Japanese hyperalphalipoproteinemic subjects (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani R, et al., 計12名、7番目
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 413 ページ: 537-547
  • DOI: 10.1016/j.cca.2011.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel type of familial hypercholesterolemia : double heterozygous mutations in LDL receptor and LDL receptor adaptor protein 1 gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Ohtani R, Noguchi T, Nakanishi C, Konno T, Hayashi K, Nohara A, Inazu A, Kobayashi J, Mabuchi H, Yamagishi M
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 219 ページ: 663-6
  • DOI: DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2011.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of bezafibrate and atorvastatin on lipoprotein subclass in patients with type in hyperlipoproteinemia : result from a crossover study (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri M, et al. , 計9名、1番目
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 412 ページ: 1068-1075
  • DOI: 10.1016/j.cca.2011.02.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of effects of bezafibrate and fenofibrate on circulating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and adipocytokine levels in dyslipidemic subjects with impaired glucose tolerance or type 2 diabetes mellitus : results from a crossover study (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi T, et al., 計14名、9番目
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 217 ページ: 165-170
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiling of the ephrin (EFN)and Eph receptor (EPH) family of genes in atherosclerosis-related human cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, et la., 計9名、7番目
  • 雑誌名: J Int Med Res 巻: 39 ページ: 522-527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of severe coronary disease associated or not associated with diabetes mellitus on outcome of interventional treatment using stents : results from HERZ (Heart Research Group of Kanazawa) analyses (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama K, et al., 計25名、24番目
  • 雑誌名: J Int Med Res 巻: 39 ページ: 549-557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene and protein expression analysis of mesenchymal stem cells derived from rat adipose tissue and bone marrow (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi C, et al., 計10名、8番目
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 2260-2268
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-11-0246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravascular ultrasound appearance of scattered necrotic core as an index for deterioration of coronary flow during intervention in acute coronary syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakata K, et al., 計9名、2番目
  • 雑誌名: Hear Vessels 巻: (掲載確定)
  • DOI: 10.1007/s00380-011-0175-8
  • 査読あり
• [学会発表] Impact of impared LDL catabolism and increased VLDL and VLDL remnant production on hypercholesterolemia in homozygous PCSK9 gene mutation : Evidence from kinetic study with stable isotope (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri M, et al., 計9名、1番目
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Orange County Convention Center(アメリカ)
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] パネルディスカッション多剤併用による積極的脂質管理と新規脂質低下剤の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川尻剛照、野原淳、馬渕宏、山岸正和
  • 学会等名: 第59回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 20110923-20110925
• [学会発表] Impact of elevated PCSK9 legels on regulation of LDL-cholesterol after statin treatment : Study with different types of lipid lowering drugs (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri M, et al., 計8名、1番目
  • 学会等名: 60^<th> Annual Scientific Session of American College of Cardiology
  • 発表場所: Ernest N. Morial Conventi on Center (アメリカ)
  • 年月日: 20110403-20110405
• [図書] 成功に導くPCI治療戦略低HDL-Cは改善すべきか (2012)
  • 著者名/発表者名: 川尻剛照
  • 総ページ数: 171-173
  • 出版者: 南江堂