果糖応答性転写調節因子群の同定、その分子機構と病態的意義

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591162
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 柏木 厚典 滋賀医科大学, 医学部, 副学長 (20127210)
• キーワード: 果糖 / 脂質合成 / 遺伝子調節

研究概要

我々は、マウス系統間の果糖摂取による脂肪合成促進作用の差異から、脂質合成の鍵となるSREBP-1c遺伝子プロモーター領域に果糖応答配列を同定した。さらにその領域に結合する分子としてRBMX、LOC673353およびSAFB1の3分子を同定し、これら3分子が培養肝細胞においてSREBP-1c遺伝子を活性化することを見いだした。
本年度では以下の2点について、検討を行った。
1.アデノベクターを用いたRBMXの過剰発現モデルの検討。
1)Cre-loxPシステムを用いたアデノベクターによるRBMX過剰発現モデルによりRBMXRT遺伝子をマウス肝臓において約10倍程度過剰に発現できる系を確立し得た。
2)RBMX過剰発現によりマウス肝臓において著明な脂肪肝が誘導され、胆汁のうっ滞、炎症性遺伝子の発現誘導を認めた。これらの現象はCre発現ベクターのおよび対照ベクターでは生じなかった。
3)しかしながら、RBMX過剰発現によるSREBP-1c遺伝子の発現誘導は生じなかった。したがって、in vivoではSREBP-1c遺伝子の発現誘導には内因性に発現しているRBMXの量で十分である可能性が示唆された。
2.マウスRBMX遺伝子をin vivoでノックアウトするために、RBMX遺伝子に対するshRNAを肝臓で発現しうるアデノベクターを作成する。
1)2種類のshRNAを発現しうるアデノベクターを作成し、培養肝細胞でのRBMX遺伝子発現の抑制を確認できた。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription factor AP-2beta : a negative regulator of IRS-1 gene expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Meng X, Kondo M, Morino K, Fuke T, Obata T, Yoshizaki T, Ugi S, Nishio Y, Maeda S, Araki E, Kashiwagi A, Maegawa H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 392 ページ: 526-532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor AP-2beta inhibits expression and secretion of leptin, an insulin-sensitizing hormone, in 3T3-L1 adipocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Fuke T, Yoshizaki T, Kondo M, Morino K, Obata T, Ugi S, Nishio Y, Maeda S, Kashiwagi A, Maegawa H.
  • 雑誌名: Int J Obes (Lond) 34 ページ: 670-678
  • 査読あり
• [雑誌論文] SAFB1, an RBMX-Binding Protein, is a Newly Identified Regulator of Hepatic SREBP-1c Gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Omura Y, Nishio Y, Takemoto T, Ikeuchi C, Sekine O, Maeno Y, Obata T, Ugi S, Maegawa H, Kimura H, Kashiwagi A
  • 雑誌名: BMB reports 42 ページ: 232-237
  • 査読あり