自然免疫活性化による甲状腺自己免疫発症機構の解明と新たな治療法の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591187
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 鈴木 幸一 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター・感染制御部, 室長 (20206478)
• キーワード: 自然免疫 / 自己免疫 / 甲状腺 / 2本鎖DNA / インターフェロン / サイトカイン / ケモカイン / サイログロブリン

研究概要

甲状腺細胞の機能に影響を与える因子を総合的に評価するために、FRTL-5細胞をTSH、インスリン、ウシ血清、抗甲状腺剤であるPTUやMMI、さらにサイログロブリン(Tg)などで刺激した後に細胞からRNAを調製し、cDNAに逆転写した後にラット全遺伝子を搭載したDNAマイクロアレイを用いて遺伝子発現変動の解析を行った。その結果、PTUによってTSH非存在下においても甲状腺のヨード輸送体NISの発現が誘導されることがわかり、そのメカニズムに関して検討を行った。また、PTUによって誘導されるNISタンパクはTSHによって誘導されるタンパクに比べて未熟で細胞膜への局在も少ないことがわかった。また、TgによってTSHやInsulin/IGF-1非存在下において細胞増殖や細胞内シグナル伝達に関与する遺伝子発現が誘導されることがわかった。そこで、Tgによる細胞増殖誘導機構に関わる細胞内シグナル伝達系路に関して検討を行ったところ、MAPK/Erk経路が活性化することを明らかにした。さらに、TSHやTgによって変動するmiRNAに関して検討を行い、甲状腺におけるTSHの作用を介在するmiRNAとしてmiR-16とmiR-195を同定するとともに、Mapk8,Ccne1,Cdc6などの細胞増殖に関わる遺伝子が上記miRNAの標的となっていることを証明した。これらの研究成果は、甲状腺におけるこれまで知られていなかった新たな甲状腺機能調節因子であり、これらによる甲状腺機能調節機構の異常は種々の病態とも深く関連すると考えられることから、これらの分子機構を標的とする新たな治療法開発のための基盤となると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Fragments of genomic DNA released by injured cells activate innate immunity and suppress endocrine function in the thyroid (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashima A, Tanigawa K, Akama T, Wu H, Sue M, Yoshihara A, Ishido Y, Kobiyama K, Takeshita F, Ishii KJ, Hirano H, Kimura H, Sakai T, Ishii N and Suzuki K
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 152 ページ: 1702-01712
  • DOI: doi:10.1210/en.2010-1132
• [雑誌論文] Innate immune activation and thyroid autoimmunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashima A, Tanigawa K, Akama T, Yoshihara A, Ishii N, Suzuki K
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 96(12) ページ: 3661-3671
  • DOI: doi:10.1210/jc.2011-1568
• [雑誌論文] Bacterial DNA promotes proliferation of rat pancreatic stellate cells thorough toll-like receptor 9 : potential mechanisms for bacterially induced fibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Ito T, Oono T, Igarashi H, Fujimori N, Uchida M, Niina Y, Yasuda M, Suzuki K, Takayanagi R
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 40 ページ: 823-831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of microRNAs that mediate thyroid cell growth induced by TSH (2011)
  • 著者名/発表者名: Akama T, Sue M, Kawashima A, Wu H, Tanigawa K, Suzuki S, Hayashi M, Yoshihara A, Ishido Y, Ishii N, Suzuki K
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: 26 ページ: 823-831
  • DOI: 10.1210/me.2011-1004
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自己免疫性甲状腺疾患発症の免疫学的機序の基礎と最近の進歩 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一、川島晃
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 26 ページ: 1950-1954
• [雑誌論文] Thyroglobulin (Tg) activates MAPK pathway to induce thyroid cell growth in the absence of TSH, insulin and serum. 420 : 611-615, 2012 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sue M, Hayashi M, Kawashima A, Akama T, Tanigawa K, Yoshihara A, Hara T, Ishido Y, Ito T, Takahashi S-I, Ishii N, Suzuki K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420 ページ: 611-615
  • 査読あり
• [学会発表] PTUはラット甲状腺FRTL-5細胞においてTSH非存在下でMS遺伝子発現とヨード取り込みを誘導する (2012)
  • 著者名/発表者名: 須江麻里子、赤間剛、川島晃、中村はな、原武史、谷川和也、Huhehasi Wu、吉原彩、石藤雄子、石井則久、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第28回甲状腺病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] Fragments of genomic DNA released by injured cells activate innate immunity and suppress endocrine function in the thyroid (2011)
  • 著者名/発表者名: A. Kawashima, F. Takeshita, K. Ishii, K. Suzuki
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 20111127-29
• [学会発表] 甲状腺特異的IFNgトランスジェニックマウスの慢性炎症発現はC57BL/6系統群に限られ、MHCハプロタイプに依存しない (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、鈴木幸一、高橋将文、Patrizio Caturegli
  • 学会等名: 第54回日本甲状腺学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20111121-23
• [学会発表] DUOX2によるH2O2産生はサイログロブリン(Tg)によって制御される (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉原彩、川島晃、赤間剛、須江麻里子、Huhehasi Wu、谷川和也、石藤雄子、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第54回日本甲状腺学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20111121-20111123
• [学会発表] Regulation of H_2O_2 generation by thyroglobulin in FRTL-5 (2011)
  • 著者名/発表者名: A. Yoshihara, A. Kawashima, K. Tanigawa, H. Wu, T. Akama, M. Sue, Y. Ishido, N. Hiroi, G. Yoshino, K. Suzuki
  • 学会等名: 35^<th> Meeting of The European Thyroid Association
  • 発表場所: Krakow, Poland
  • 年月日: 20110910-14
• [学会発表] microRNAs regulate thyroid cell proliferation induced by TSH and thyroglobulin (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Akama, A. Kawashima, H. Wu, K. Tanigawa, M. Sue, A. Yoshihara, Y. Ishido, K. Suzuki
  • 学会等名: 35^<th> Meeting of The European Thyroid Association
  • 発表場所: Krakow, Poland
  • 年月日: 20110910-14
• [学会発表] 慢性甲状腺炎における免疫プロテアソームの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、鈴木幸一、臼井文武、Noel R. Rose、Patrizio Caturegli、高橋将文
  • 学会等名: 第32回日本炎症再生医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110602-03
• [学会発表] サイログロブリンによるDUOX2を介した甲状腺ホルモン生成制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉原彩、須江麻里子、赤間剛、Huhehasi Wu、川島晃、谷川和也、石藤雄子、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110421-23
• [学会発表] PTUはラットFRTL-5細胞においてNIS遺伝子発現とヨード取り込みを誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 須江麻里子、中村はな、川島晃、赤間剛、Huhehasi Wu、谷川和也、吉原彩、石藤雄子、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110421-23
• [学会発表] ペンドレッド症候群原因遺伝子PDS(SLC26A4)の発現分布と機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会、シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110421-20110423
• [学会発表] 甲状腺が持つ免疫能-自己免疫性甲状腺疾患との関わり- (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 学会等名: 第4回久留米・佐賀甲状腺研究会、特別講演
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 2011-10-15
• [備考]
  • URL: http://members3.jcom.home.ne.jp/koichis0923/