自然免疫活性化による甲状腺自己免疫発症機構の解明と新たな治療法の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591187
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 鈴木 幸一 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター感染制御部, 室長 (20206478)
• 研究協力者: 川島 晃 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター感染制御部, 協力研究員 (60624913) ; 赤間 剛 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター感染制御部, 流動研究員 (20575253) ; 谷川 和也 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター感染制御部, 協力研究員 (10443110)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 甲状腺 / 自己免疫疾患 / 自然免疫

研究概要

培養甲状腺細胞FRTL-5を2本鎖DNA(dsDNA)およびdsRNAで刺激し、一定時間培養後の自然免疫関連遺伝子や甲状腺機能遺伝子発現変化を解析することによって、細胞傷害時に核から漏出するゲノムDNA断片が細胞質内histone H2Bによって認識され、その結果として自然免疫および獲得免疫反応が活性化されることが示された。以上から、外傷や虚血再灌流などの細胞傷害が自己免疫反応を開始するための誘因となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Fragments of genomic DNA released by injured cells activate innate immunity and suppress endocrine function in the thyroid (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashima A, Tanigawa K, Akama T, Wu H, Sue M, Yoshihara A, Ishido Y, Kobiyama K, Takeshita F, Ishii KJ, Hirano H, Kimura H, Sakai T, Ishii N and Suzuki K
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 152 ページ: 1702-01712
  • DOI: doi:10.1210/en.2010-1132
• [雑誌論文] Role of thyroglobulin on negative feedback autoregulation of thyroid follicular function and growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Kawashima A, Yoshihara A, Akama T, Sue M, Yoshida A and Kimura HJ
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 209 ページ: 169-174
  • DOI: doi:10.1530/JOE-10-0486
• [雑誌論文] Innate immune activation and thyroid autoimmunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashima A, Tanigawa K, Akama T, Yoshihara A, Ishii N, Suzuki K
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 96(12) ページ: 3661-3671
  • DOI: doi:10.1210/jc.2011-1568
• [雑誌論文] Thyroglobulin(Tg) induces thyroid cell growth in a concentration-specific manner by a mechanism other than thyrotropin/cAMP stimulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Y, Harii N, Giuliani C, Tatsuno I, Suzuki K and Kohn LD
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 391 ページ: 890-894
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2009.11.158
• [雑誌論文] Iodide-induced chemokine and gene related to immunological function in cultured human thyroid follicles in the presence of TSH (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki K, Tanigawa K, Suzuki K, Yamada E, Yamada T, Takano K, Obara T and Sato K
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 20(1) ページ: 67-76
  • DOI: doi:10.1089/thy.2009.0242
• [雑誌論文] Excess iodide decreases transcription of NIS and VEGF genes in rat FRTL-5 thyroid cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Kimura H, Wu H, Kudo N, Kim WB, Suzuki S, Yoshida A, Caturegli P and Kohn LD
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 393 ページ: 286-290
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2010.01.123
• [雑誌論文] Regenerative Potentials of the Murine Thyroid in Experimental Autoimmune Thyroiditis : Role of CD24 (2009)
  • 著者名/発表者名: Chen CY, Kimura H, Westra W, Kimura M, Landek-Salgado M, Suzuki K, Rose NR and Caturegli P
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 150 ページ: 492-499
  • DOI: doi:10.1210/en.2008-0639
• [雑誌論文] Pendrin is a novel autoantigen recognized by patients with autoimmune thyroid diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Hisatome I, Taniguchi S-I, Shirayoshi Y, Yamamoto Y, Miake J, Okura T, Akama T, Igawa O, Shigemasa C, Kamijo K, Ikuyama S, Caturegli P and Suzuki K
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 94(2) ページ: 442-8
  • DOI: doi:10.1210/jc.2008-1732
• [雑誌論文] Influence of signal transducer and activator of transcription-1 signaling on thyroid morphology and function (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura HJ, Rocchi R, Landek-Salgado MA, Suzuki K, Chen CY, Kimura M, Rose NR, Caturegli P
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 150(7) ページ: 3409-3416
  • DOI: doi:10.1210/en.2008-1769
• [雑誌論文] Expression of a thyroglobulin(Tg) variant in mouse kidney glomerulus (2009)
  • 著者名/発表者名: Wu H, Suzuki S, Sellitti D, Doi SQ, Tanigawa K, Aizawa S, Akama T, Kawashima A, Mishima M, Ishii N, Yoshida A, Hisatome I, Koles NL, Katoh R and Suzuki K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 389 ページ: 269-273
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2009.08.129
• [雑誌論文] Immunoproteasome overexpression underlies the pathogenesis of thyroid oncocytes and primary hypothyroidism : studies in human and mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura JH, Chen YC, Tzou SC, Rocchi R, Landek-Salgado M, Suzuki K, Kimura M, Rose NR and Caturegli P
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 4 ページ: e7857
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0007857
• [学会発表] Fragments of genomic DNA released by injured cells activate innate immunity and suppress endocrine function in the thyroid (2011)
  • 著者名/発表者名: A. Kawashima, F. Takeshita, K. Ishii, K. Suzuki
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 20111127-29
• [学会発表] 甲状腺特異的IFNgトランスジェニックマウスの慢性炎症発現はC57BL/6系統群に限られ、MHCハプロタイプに依存しない (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、鈴木幸一、高橋将文、Patrizio Caturegli
  • 学会等名: 第54回日本甲状腺学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20111121-23
• [学会発表] DUOX2によるH_2O_2産生はサイログロブリン(Tg)によって制御される (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉原彩、川島晃、赤間剛、須江麻里子、Huhehasi Wu、谷川和也、石藤雄子、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第54回日本甲状腺学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20111121-23
• [学会発表] Regulation of H_2O_2 generation by thyroglobulin in FRTL-5 (2011)
  • 著者名/発表者名: A. Yoshihara, A. Kawashima, K. Tanigawa, H. Wu, T. Akama, M. Sue, Y. Ishido, N. Hiroi, G. Yoshino, K. Suzuki
  • 学会等名: 35^<th> Meeting of The European Thyroid Association
  • 発表場所: Krakow, Poland
  • 年月日: 20110910-14
• [学会発表] microRNAs regulate thyroid cell proliferation induced by TSH and thyroglobulin (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Akama, A. Kawashima, H. Wu, K. Tanigawa, M. Sue, A. Yoshihara, Y. Ishido, K. Suzuki
  • 学会等名: 35^<th> Meeting of The European Thyroid Association
  • 発表場所: Krakow, Poland
  • 年月日: 20110910-14
• [学会発表] 慢性甲状腺炎における免疫プロテアソームの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、鈴木幸一、臼井文武、Noel R. Rose、Patrizio Caturegli、高橋将文
  • 学会等名: 第32回日本炎症再生医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110602-03
• [学会発表] ペンドレッド症候群原因遺伝子PDS(SLC26A4)の発現分布と機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 学会等名: 第84回内分泌学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110421-23
• [学会発表] サイログロブリンによるDUOX2を介した甲状腺ホルモン生成制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉原彩、須江麻里子、赤間剛、Huhehasi Wu、川島晃、谷川和也、石藤雄子、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110421-23
• [学会発表] PTUはラットFRTL-5細胞においてNIS遺伝子発現とヨード取り込みを誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 須江麻里子、中村はな、川島晃、赤間剛、Huhehasi Wu、谷川和也、吉原彩、石藤雄子、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110421-23
• [学会発表] 甲状腺が持つ免疫能-自己免疫性甲状腺疾患との関わり- (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 学会等名: 第4回久留米・佐賀甲状腺研究会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] サイログロブリン(Tg)によるDUOX遺伝子発現調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉原彩、谷川和也、川島晃、Huhehasi Wu、赤間剛、須江麻里子、石藤雄子、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第27回甲状腺病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-22
• [学会発表] 自己免疫性甲状腺疾患発症の免疫学的機序の基礎と最近の進歩 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一、川島晃、赤間剛、吉原彩、須江麻里子
  • 学会等名: 第27回甲状腺病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-22
• [学会発表] microRNA(miRNA)によって制御される甲状腺細胞増殖機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤間剛、川島晃、Huhehasi Wu、谷川和也、須江麻里子、吉原彩、石藤雄子、鈴木幸一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] DNAマイクロアレイを用いたサイログロブリン(Tg)による甲状腺遺伝子発現変化の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉原彩、須江麻里子、赤間剛、Huhehasi Wu、川島晃、谷川和也、石藤雄子、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101111-13
• [学会発表] サイログロブリン(Tg)はAkt経路およびMAPK経路を活性化し、TSHとは異なる経路で細胞増殖を誘導する (2010)
  • 著者名/発表者名: 須江麻里子、赤間剛、川島晃、Huhehasi Wu、谷川和也、吉原彩、石藤雄子、廣井直樹、芳野原、鈴木幸一
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101111-13
• [学会発表] 甲状腺細胞傷害による自然・獲得免疫反応の誘導機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川島晃、谷川和也、Huhehasi Wu、赤間剛、須江麻理子、吉原彩、石藤雄子、鈴木幸一
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101111-13
• [学会発表] TSHやthyroglobulinによる甲状腺細胞増殖を制御するmiRNAとその標的遺伝子の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤間剛、川島晃、Huhehasi Wu、谷川和也、須江麻里子、吉原彩、石藤雄子、鈴木幸一
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101111-13
• [学会発表] 免疫プロテアソームサブユニットLMP7異常は橋本病に類似した病態を誘導する (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、鈴木幸一、高橋将文、Patrizio Caturegli
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101111-13
• [学会発表] サイログロブリンによる甲状腺細胞増殖や遺伝子発現調節機構の解明。研究創成賞講演 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101111-13
• [学会発表] Innate immunity and thyroid autoimmunity. International Molecular Thyroidology Symposium (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Suzuki, A. Kawashima, K. Tanigawa, H. Wu, T. Akama, M. Sue, A. Yoshihara, Y. Ishido and H. Kimura
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101111-13
• [学会発表] 甲状腺自己免疫発症や機能低下誘導に関与する新しい因子:病原体、ゲノムDNA断片と免疫プロテアソーム (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一、川島晃、谷川和也、Huhehasi Wu、赤間剛、須江麻里子、吉原彩、石藤雄子、木村博昭
  • 学会等名: 第14回日本内分泌病理学会、シンポジウム「難治性甲状腺疾患と病理」
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20101029-30
• [学会発表] Thyroglobulin(Tg) activates MAPK pathways to induce thyroid cell growth (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Sue, T. Akama, A. Kawashima, H. Wu, K. Tanigawa, Y. Ishido, A. Yoshihara, N. Hiroi, K. Tsuboi, G. Yoshino, K. Suzuki
  • 学会等名: 14th International Thyroid Congress
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20100911-16
• [学会発表] TSH and thyroglobulin modulate microRNA expression that regulate thyroid cell growth (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Akama, A. Kawashima, H. Wu, K. Tanigawa, M. Sue, A. Yoshihara, Y. Ishido, K. Suzuki
  • 学会等名: 14th International Thyroid Congress
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20100911-16
• [学会発表] Expression of a thyroglobulin(Tg) variant in mouse kidney glomerulus (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Wu, S. Suzuki, DF. Sellitti, SQ. Doi, K. Tanigawa, S. Aizawa, T. Akama, A. Kawashima, A. Yoshida, I. Hisatome, N. L. Koles, K. Suzuki
  • 学会等名: 14th International Thyroid Congress
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20100911-16
• [学会発表] Anti-pendrin antibody, a novel autoantibody, in autoimmune and inflammatory thyroid disease (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Matsuzawa, A. Yoshida, S. Taniguchi, H. Ohkura, S. Izawa, C. Shigemasa, K. Kamijyo, S. Fukata, J. Tajiri, E. Nishihara, A. Miyauchi, K. Suzuki
  • 学会等名: 14th International Thyroid Congress
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20100911-16
• [学会発表] The effect of anti-thyroid drugs on Sodium-Iodide-Symporter(NIS) expression in rat thyroid FRTL-5 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Sue, H. Nakamura, A. Kawashima, Y. Ishido, H. Wu, T. Akama, K. Tanigawa, LD. Kohn, K. Suzuki
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20100326-30
• [学会発表] Identification of microRNAs that regulate thyroid physiology (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Akama, A. Kawashima, H. Wu, K. Tanigawa, M. Sue, Y. Ishido and K. Suzuki
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20100326-30
• [学会発表] Anti-Pendrin antibody in autoimmune and inflammatory thyroid disease (2010)
  • 著者名/発表者名: A. Yoshida, K. Matsuzawa, Y. Ohkura, S. Izawa, K. Kamijo, S. Hukata, J. Tajiri, E. Nishihara, S. Taniguchi, C. Shigemasa and K. Suzuki
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20100326-30
• [学会発表] Thyroid transcription factor-1(TTF-1) in thyroid cancers and its application to therapeutics.(JES-Sponsored Symposia. Molecular aspects of endocrine tumor update.) (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Katoh, T. Kondo, K. Suzuki
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20100326-30
• [学会発表] 無機ヨードはリンパ球ではなく甲状腺細胞に作用してchemokine(CCL2, CXCL8, CXCL14)を活性化し甲状腺機能抑制的に作用する (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎和子、谷川和也、鈴木幸一、山田恵美子、山田哲、高野加寿恵、佐藤幹二
  • 学会等名: 第83回日本内分泌学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100325-28
• [学会発表] 無機ヨードはヒト甲状腺濾胞培養系においてICAM1やケモカイン(CCL2, CXCL8, CXCL14)を活性化し甲状腺機能抑制的に作用する (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎和子、谷川和也、鈴木幸一、山田恵美子、山田哲、高野加寿恵、佐藤幹二
  • 学会等名: 第26回甲状腺病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-01-23
• [学会発表] ペンドレッド症候群の基礎と臨床 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田明雄、谷口晋一、重政千秋、上條桂一、深田修司、田尻淳一、西原永潤、宮内昭、谷山松雄、鈴木幸一
  • 学会等名: 第52回日本甲状腺学会、専門医教育セミナー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20091103-05
• [学会発表] 抗甲状腺薬が甲状腺機能遺伝子発現に与える影響の違い (2009)
  • 著者名/発表者名: 須江麻里子、中村はな、川島晃、石藤雄子、Huhehasi Wu、赤間剛、谷川和也、Leonard D. Kohn、鈴木幸一
  • 学会等名: 第52回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20091103-05
• [学会発表] 新しい破壊性甲状腺病態マーカー:抗ペンドリン抗体 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松澤和彦、谷口晋一、大倉裕子、伊澤正一郎、西原永潤、宮内昭、深田修司、上條桂一、重政千秋、鈴木幸一、吉田明雄
  • 学会等名: 第52回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20091103-05
• [学会発表] 橋本病の病態形成には免疫プロテアソームが関与する (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、鈴木幸一、Melissa A. Landek-Salgado, Patrizio Caturegli
  • 学会等名: 第52回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20091103-05
• [学会発表] 無機ヨードはヒト甲状腺細胞培養系においてICAM1やケモカイン(CCL2, CXCL8, CXCL14)の産生を増強し、甲状腺機能に抑制的に作用する (2009)
  • 著者名/発表者名: 山崎和子、谷川和也、鈴木幸一、山田恵美子、山田哲、高野加寿恵、佐藤幹二
  • 学会等名: 第52回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20091103-05
• [学会発表] サイログロブリンが持つ細胞増殖・遺伝子発現調節機能を担う活性部位の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 学会等名: 第52回日本甲状腺学会、研究創成賞講演
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20091103-05
• [学会発表] Infiltrating macrophages induce oncocytic phenotype in thyr-IFNγtransgenic mouse thyroids : A critical role of LMP2 in the pathogenesis of oncocyte (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Kimura, MA. Landek-Salgado, K. Suzuki, P. Caturegli
  • 学会等名: 9^<th> Asia Oceania Thyroid Association Congress
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 20091101-04
• [学会発表] GH産生下垂体腺腫に2次性拡張型心筋症を合併した一例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 須江麻里子、吉原彩、渡邊奈津子、一条貴政、石川真由美、安藤恭代、上芝元、廣井直樹、鈴木幸一、坪井久美子、芳野原
  • 学会等名: 第13回日本内分泌病理学会学術総会
  • 発表場所: 甲府市
  • 年月日: 20091024-25
• [学会発表] 免疫プロテアソームによる甲状腺機能と濾胞形態の調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、Melissa Landek-Salgado、鈴木幸一、Patrizio Caturegli
  • 学会等名: 第13回日本内分泌病理学会学術総会
  • 発表場所: 甲府市
  • 年月日: 20091024-25
• [学会発表] マウス腎臓におけるサイログロブリン遺伝子断片の発現と意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: Huhehasi Wu、鈴木さゆり、Donald F. Sellitti、Sonia Q. Doi、赤間剛、相沢清香、川島晃、谷川和也、吉田明雄、加藤良平、鈴木幸一
  • 学会等名: 第13回日本内分泌病理学会学術総会
  • 発表場所: 甲府市
  • 年月日: 20091024-25
• [学会発表] 甲状腺基礎研究から示唆される、甲状腺の増殖、自己免疫および機能異常症の新しい病因 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸一
  • 学会等名: 第1回城南肥満内分泌研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-06
• [備考]
  • URL: http://members3.jcom.home.ne.jp/koichis0923/