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本研究は、多発性骨髄腫の病態形成における線溶系亢進の生理学的意義と骨髄腫細胞の骨髄内増殖及び浸潤機構、そして骨髄微小環境がその機構中で担う役割を解明することを目的としている。研究代表者らは、これまでの研究で、生体内の骨髄腫病態進展の促進因子と考えられているマトリックスメタロブロテイナーゼ(MMP)の活性化-潜在型酵素pro-MMPから活性型MMPへの変換が、線溶系因子プラスミノーゲン(Plg)の活性化-プラスミンの生成によって制御されていることを明らかにした。昨年度代表者らは、マウス生体に移植された骨髄腫の類縁疾患であるリンパ腫の細胞の増殖が、線溶系の亢進により、MMPの活性化を介して促進されることを見出し、この時、骨髄由来細胞の末梢組織中への動員とKit-ligand (stem cell factor)等の一部の造血因子の細胞外ドメイン分泌が惹起されることを確認した。今年度の研究で代表者らは、線溶系因子プラスミンの阻害剤YO-2を使用することにより、マウス悪性リンパ腫細胞の増殖抑制に成功した。抗線溶-プラスミン阻害剤の作用機序としては、血中のMMP活性、および末梢組織中で血管新生因子やケモカインの供給源となる骨髄由来の炎症性細胞の腫瘍組織中への動員抑制を介して、生体内のリンパ腫細胞増殖を制御するものと考えられた。骨髄腫細胞はBリンパ球が成熟化した細胞が癌化したものと考えられており、同じ造血器腫瘍というカテゴリーに属する。従ってリンパ腫マウスモデルで得られた本研究成果は、骨髄腫病態の理解においても有用性の高いものと言える。来年度は、ヒト骨髄腫細胞を利用した骨髄腫マウスモデルを作製し、本仮説の検証を目指すことを計画している。
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