多発性骨髄腫の微小環境の制御におけるプラスミンの役割

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591193
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: ハイジッヒ ベアテ 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (30372931)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 癌 / 酵素 / 細胞・組織 / 生体分子 / 凝固・線溶

研究概要

代表者らは、生体中のマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化を起点とした造血因子の細胞外ドメイン分泌の促進と共に、骨髄由来のCD11b陽性F4/80陽性細胞が、白血病・リンパ腫細胞周囲の微小環境中に集簇し、血管新生因子やMMPの産生を通じて、これらの腫瘍増殖に関与することを明らかにした。さらにこれら各種プロテアーゼが、新たな骨髄腫を含む血液腫瘍性疾患治療上の分子標的となることを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] New functions of the fibrinolytic system in bone marrow cell-derived angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig, Makiko Ohki-Koizumi, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Kaori Sato-Kusubata and Koichi Hattori
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 95 ページ: 131-137
  • DOI: DOI:10.1007/s12185-012-1016-y
• [雑誌論文] Plasmin inhibitor reduces lymphoid tumor growth by suppressing matrixmetallproteinase-9 dependent CD11b+/F4/80+myeloid cell recruitment (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Nishida C, Tashiro Y, Gritli I, Rosenkvist J, Koizumi M, Yamamoto R, Yagita H, Okumura K, Nishikori M, Wanaka K, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Hattori K, Heissig B
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 332-339
  • DOI: DOI:10.1038/leu.2011.203
• [雑誌論文] MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated chemo-/cytokine gene transcription within niche cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Kaori Kusubata, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Aki Sato, Makiko Ohki-Koizumi, Yohei Morita, Makoto Nagano, Takeharu Sakamoto, Naohiko Koshikawa, Takahiro Kuchimaru, Shinae Kizaka-Kondoh, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori, and Beate Heissig
  • 雑誌名: Blood 巻: (in press)
• [雑誌論文] Inhibition of PAI-1 induces neutrophil-driven neoangiogenesis and promotes tissue regeneration via production of angiocrine factors in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Tashiro, Chiemi Nishida, Kaori Sato-Kusubata, Makiko Ohki-Koizumi, Makoto Ishihara, Aki Sato, Ismael Gritli, Hiromitsu Komiyama, Yayoi Sato, Yuichi Tomiki, Hirokazu Sakamoto, Takashi Dan, Toshio Miyata, Ko Okumura, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori, and Beate Heissig
  • 雑誌名: Blood 巻: (in press)
• [雑誌論文] Plasminogen deficiency attenuates post-natal erythropoiesis in male C57BL/6 mice through decreased activity of the LH-testosterone axis (2012)
  • 著者名/発表者名: Okaji Y, Tashiro Y, Gritli I, Nishida C, Sato A, Ueno Y, Del Canto Gonzalez S, Ohki-Koizumi M, Akiyama H, Nakauchi H, Hattori K, Heissig B
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: Vol40 ページ: 143-154
  • DOI: DOI:10.1016/j.exphem.2011.10.008
• [雑誌論文] Tumor necrosis receptor-associated factor(Traf) 2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao JH, Hasegawa M, Heissig B, Hattori K, Takeda K, Iwakura Y, Okumura K, Inohara N, Nakano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 151 ページ: 17879-17888
  • URL: http://www.jbc.org/content/by/year
• [雑誌論文] Adipocyte-Derived Microvesicles Are Associated with Multiple Angiogenic Factors and Induce Angiogenesis in Vivo and inVitro (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoki N., Yokoyama R., Asai N., Ohki M., Ohki Y., Kusubata K., Heissig B., Hattori K., Nakagawa Y., and Matsuda T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 151 ページ: 2567-2567
  • URL: http://endo.endojournals.org/content/by/year
• [雑誌論文] Role of Neutrophil-derived matrix metalloproteinase-9 for tissue regeneration (2010)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Nishida C, Tashiro Y, Sato Y, Ishihara M, Ohki M, Hattori K
  • 雑誌名: Histology & Histopathology 巻: 25 ページ: 765-770
• [雑誌論文] Tissue type plasminogen activator regulates myeloid-cell dependent neoangiogenesis during tissue regeneration (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohki M, Ohki Y, Ishihara M, Rosenkvist J, Gritli I, Tashiro Y, Akiyama H, Komiyama H, Lund LR, Nitta A, Yamada K, Zhu Z, Ogawa H, Yagita H, Okumura K, Nakauchi H, Werb Z, Hattori K, Heissig B
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 4302-4312
  • URL: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/search
• [雑誌論文] Contribution of the Fibrinolytic Pathway to Hematopoietic Regeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Ohki M, Ishihara M, Tashiro Y, Nishida C, Gritli I, Rosenkvist J, Hattori K
  • 雑誌名: Journal of Cell Physiology 巻: 221(3) ページ: 51-5
• [雑誌論文] Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 reduces neutrophil accumulation during G-CSF-induced neoangiogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Ohki Y, Akiyama H, Rosenkvist J, Gritli I, Okumura K, Ogawa H, Heissig B, Hattori K, Ohsaka A
  • 雑誌名: Cytometry Res 巻: 19(2) ページ: 53-62
• [学会発表] MT1-MMPRegulates Hematopoiesis Through HIF-Mediated (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Kaori Kusubata, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Aki Sato, Makiko Ohki-Koizumi, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig and Koichi Hattori
  • 学会等名: Chemo-/Cytokine Release From the Bone Marrow Niche 53回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンディエゴSan Diego Convention Center
  • 年月日: 20111210-13
• [学会発表] 生体内細胞分化制御因子としてのMT1-MMPの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美、楠畑かおり、田代良彦、清木元治、中内啓光、Heissig Beate、服部浩一
  • 学会等名: 第10回日本再生医療学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル.東京
  • 年月日: 20110301-02
• [学会発表] 線維素溶解系の活性化による骨髄内間葉系幹細胞の増殖 (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠畑かおり、小泉摩希子、Heissig Beate、服部浩一
  • 学会等名: 第10回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル東京
  • 年月日: 20110301-02
• [学会発表] MT1-MMP plays a criticalrole in the cell growth and maturation (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Kaori Kusubata, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori, Beate Heissig
  • 学会等名: ワークショップ「個体レベルのがん研究の魅力:培養細胞と臨床研究をつなぐマトリクス」
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル
  • 年月日: 20110203-04
• [学会発表] 線溶系因子プラスミンによる赤血球造血制御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yurai Okaji, Chiemi Nishida, Koichi Hattori, Beate Heissig
  • 学会等名: ワークショップ「個体レベルのがん研究の魅力:培養細胞と臨床研究をつなぐマトリクス」
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル
  • 年月日: 20110203-04
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in the modulation of hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Kaori Kusubata, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, Koichi Hattori
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Fibrinolytic factors regulate tumor progression and growth by altering the interaction between cells of the tumor microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] The proteolytic bone marrow niche : The impact of membrane type-1 matrix metalloproteinase and plasminogen dificiency on hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig
  • 学会等名: 2011年度日独がんワークショップ
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] MT1-MMP Plays a Critical Role In the Modulation of Hematopoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida Chiemi, Heissig Beate, Tashiro Yoshihiko, Seiki Motoharu, Hiromithu Nakauchi, Koichi Hattori
  • 学会等名: 52nd ASH Annual Meeting
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL
  • 年月日: 20101204-07
• [学会発表] Plasminogen Deficiency Impairs Erythropoietic Recovery Capacity in Male C57BL/6J Mice through Testosterone Defect (2010)
  • 著者名/発表者名: Okaji Yurai, Nishida Chiemi, Gritli Ismael, Tashiro Yoshihiko, Ohki Makiko, Hattori Koichi, Heissig, Beate
  • 学会等名: 52nd ASH Annual Meeting
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL
  • 年月日: 20101204-07
• [学会発表] MT1-MMP is a critical modulator of normal hematopoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Beate Heissig, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori
  • 学会等名: 第72回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [学会発表] リンパ腫増殖における線維素溶解系の役割と新規治療法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石原誠人、ハイジッヒベアテ、田代良彦、西田知恵美、小泉摩希子、和中敬子、津田裕子、岡田芳男、八木田秀雄、奥村康、中内啓光、服部浩一
  • 学会等名: 第72回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [学会発表] 生体内組織再生における線溶系因子PAI-1の機能解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田代良彦、石原誠人、西田知恵美、Ismail Gritli1)、小泉摩季子、小見山博光、坂本一博、Beate Heissig、宮田敏男、中内啓光、服部浩一
  • 学会等名: 第72回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [学会発表] Epidermal growth factor-like domain 7, a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ismael Gritli, Chiemi Nishida, Makoto Ishihara, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori, Beate Heissig
  • 学会等名: The 72nd Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Pacifico Yokohama
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 癌増殖における線維素溶解系因子の役割と新規治療法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石原誠人、山本玲、八木田秀雄、奥村康、ハイジッヒベアテ、服部浩一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術集会
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 生体内組織再生における線維素溶解系因子PAI-1の機能解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田代良彦、Heissig Beate、服部浩一
  • 学会等名: 第8回血液血管オルビス
  • 年月日: 2010-08-21
• [学会発表] 生体内組織再生における線維素溶解系因子PAI-1の機能解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田代良彦、Heissig Beate、服部浩一
  • 学会等名: 平成22年度医科学研究所研究成果発表会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-01
• [学会発表] EGFL7-a novel stress response factor in the bone marrow niche (2010)
  • 著者名/発表者名: Ismael Gritli, Chiemi Nishida, Koichi Hattori, Beate Heissig
  • 学会等名: 平成22年度医科学研究所研究成果発表会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-01
• [産業財産権] 炎症性疾患治療剤 (2011)
  • 発明者名: 服部浩一、津田裕子、ハイジッヒ・ベアテ
  • 権利者名: 学校法人神戸学院
  • 産業財産権番号: 2011-211450
  • 出願年月日: 2011-09-27