白血病におけるRac上流制御因子の役割

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591199
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立長寿医療研究センター (2010-2011); 名古屋大学 (2009)
• 研究代表者: 勝見 章 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 輸血管理室, 医長 (80378025)
• 研究分担者: 貝淵 弘三 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00169377)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 血液内科学 / 細胞接着

研究概要

急性骨髄性白血病(AML):患者の75%程度は一時的に寛解を得るが、高率に再発するため長期無病生存率は20-30%と低い。造血幹細胞の生存には血管周囲細胞、骨芽細胞を中心とした骨髄ニッチへの接着が必須であることが報告されている。白血病細胞は骨髄ニッチに接着することにより化学療法抵抗性を獲得していることが示唆されている。研究代表者らは平成19-20年度基盤研究Cにおいは血球特異的GTPase RhoH低発現はAMLの全生存率と無病生存率において独立した予後不良因子であることを明らかにした。RhoHがRacのインヒビターであること、Racは悪性腫瘍で活性化していることを考え合わせると, Rac活性が高いことが腫瘍残存に影響する可能性が示唆された。RhoHがRacを不活性化するメカニズムについては詳細不明であったが、今回我々はGST-RhoHをbaitとして、血小板細胞質画分を用いたアフィニティクロマトグラフィーを行い、LC/MS/MSを用いてRhoHエフェクターの同定を試みた。その結果RhoHの新規エフェクター候補の一つとしてT cell activated GAP(TAGAP)を同定した。TAGAPは活性型RhoHに特異的に結合し、細胞内のRacを不活性化した。RhoHはTAGAPのGAPドメインに結合する事が明らかになった。以上のことから白血病細胞の接着、生存のkey moleculeであるRacの上流制御機構が明らかになりつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Y654 ofβ-catenin is essential for FLT3/ITD-related tyrosine phosphorylation and nuclear localization ofβ-catenin (2012)
  • 著者名/発表者名: Kajiguchi T, Katsumi A
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 88(4) ページ: 314-20
• [雑誌論文] Virus-Associated Hemophagocytic Syndrome Caused by Pandemic Swine-Origin Influenza A(H1N1) in a Patient After Unrelated Bone Marrow Transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsumi A
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematop 巻: 51(1) ページ: 63-5
• [雑誌論文] FLT3/ITD regulates leukaemia cell adhesion throughα4β1 integrin and Pyk2 signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsumi A, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 86(3) ページ: 191-8
• [雑誌論文] Glanzmann thrombasthenia detected because of knee hemarthrosis : a case report (2010)
  • 著者名/発表者名: Urakawa H, Nishida Y, Tsukushi S, Katsumi A Ishiguro N
  • 雑誌名: J Pediatr Orthop B 巻: 19(6) ページ: 521-3
• [雑誌論文] Severe hemophilia A in a Japanese female caused by an F8-intron 22 inversion associated with skewed X chromosome inactivation (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Y, Suzuki A, Fujimori Y, Takagi A, Murate T, Suzuki N, Katsumi A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92(2) ページ: 405-8
• [雑誌論文] BCR-ABL-Independent and RAS/MAPK Pathway-Dependent Form of Imatinib Resistance in Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia Cell line with Activation of EphB4 (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Abe A, Imagama S, Nomura Y, Tanizaki R, Minami Y, Hayakawa F, Ito Y, Katsumi A, et al.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 84(3) ページ: 229-38
• [雑誌論文] Mutation of ARHGAP9 in patients with coronary spastic angina (2010)
  • 著者名/発表者名: Takefuji M, Asano H, Mori K, Amano M, Kato K, Watanabe T, Morita Y, Katsumi A, Kaibuchi K
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 55(1) ページ: 42-9
• [雑誌論文] Impaired secretion of carboxyl-terminal truncated factor VII due to an F7 nonsense mutation associated with FVII deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Nakashima D, Suzuki A, Miyawaki Y, Fujimori Y, Yamada T, Takagi A, Murate T, Yamamoto K, Katsumi A
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 125(3) ページ: 262-6
• [雑誌論文] Donor single nucleotide polymorphism in the CCR9 gene affects the incidence of skin GVH (2010)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Y, Murata M, Katsumi A
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 45(2) ページ: 363-9
• [雑誌論文] Definite diagnosis in Japanese patients with protein C deficiency by identification of causative PROC mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi A, Tanaka R, Nakashima D, Fujimori Y, Yamada T, Okumura K, Murate T, Yamada M, Horikoshi Y, Yamamoto K, Katsumi A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 89(4) ページ: 555-7
• [学会発表] Proteome analysis and biological characterization of novel RhoH effectors (2011)
  • 著者名/発表者名: Akira Katsumi, Marina Takasu, Miki Kobayashi, Norio Kaneda, Tadashi Matsushita, Tetsuhito Kojima, Tomoki Naoe, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 20110723-28
• [学会発表] RhoH downregulates Rac through RhoGAP (2010)
  • 著者名/発表者名: Akira Katsumi, Megumi Goto, Miki Kobayashi, Mitsuo Maruyama, Kozo Kaibuchi, TomokiNaoe
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20101014-16
• [学会発表] Proteome analysis and biological characterization of novel RhoH effectors (2010)
  • 著者名/発表者名: Akira Katsumi, Marina Takasu, Katsuhiro Kato, Tomoki Nishioka, Miki Kobayashi, Mutsuki Amano, Norio Kaneda, Kozo Kaibuchi, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会横浜市
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [学会発表] FLT3/ITD Regulates Leukemia Cell Adhesion throughα4β1 Integrin and Pyk2 Signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira Katsumi, Hitoshi Kiyoi, Akihiro Abe, and Tomoki Naoe
  • 学会等名: 51th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, VA USA
  • 年月日: 20091205-08
• [学会発表] FLT3/ITD regulates leukemia cell adhesion through alpha4beta1 integrin and Pyk2 signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira Katsumi, Hitoshi Kiyoi, Akihiro Abe, Ryohei Tanizaki, Tadashi Matsushita, Tetsuhito Kojima, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 20091023-25
• [学会発表] FLT3/ITDによるα4β1インテグリン、Pyk2シグナルを介した白血病細胞の接着制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝見章、清井仁、安部明弘、直江知樹
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: バシフィコ横浜
  • 年月日: 20091001-03
• [学会発表] 急性骨髄性白血病におけるRhoH遺伝子発現と予後の関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝見章、岩崎年宏、清井仁、石川裕一、安部明弘、木下朝博、直江知樹
  • 学会等名: 第7回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 年月日: 20090320-21