オーダーメイド治療を目指した骨髄球系造血器腫瘍の遺伝子学的新分類の提唱

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591206
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 原田 浩徳 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (10314775)
• 研究分担者: 原田 結花 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (50379848)
• キーワード: 骨髄球系造血器腫瘍 / 骨髄異形成症候群 / 遺伝子変異 / 転写因子 / RUNX1遺伝子変異 / GATA2遺伝子変異 / BMI1 / ヒト造血幹細胞

研究概要

転写因子の変異に基づいた新しい骨髄球系造血器腫瘍の遺伝子分類を提唱し、的確なオーダーメイド治療を開発することが本研究計画の目的である。本年度は、引き続き変異の検出と病態との関連の解析を行って新たな遺伝子変異を同定した。一方、これまでに同定した遺伝子変異の解析の取りまとめを行った。
骨髄球系造血器腫瘍患者における遺伝子異常の検出と病態との関連の解析により、新たに同定した遺伝子異常はGATA2変異である。先天性あるいは家族性GATA2変異は、本年度新たに発見されたばかりで、2011年10月にNature Genetics誌に報告された。自験例は若年性の骨髄異形成症候群(MDS)症例で、先天的にGATA2変異を有しており、特徴的な臨床病態を呈している。現在、症例報告の準備を進めており、GATA2変異体のin vitro機能解析およびヒト造血幹細胞への導入解析に着手した。同時に、マウスBMTモデルを用いたin vivoでの解析を開始している。
RUNX1遺伝子変異については、研究結果の取りまとめが完了し、学会報告を行った。ヒト造血幹細胞を用いた解析により、RUNX1変異の約半数を占めるラントドメイン内インフレーム変異では、単独では増殖能を持たないことが明らかになった。MDS発症のためには協調因子による増殖能の付加が不可欠であり、すでに同定されているEVI1の他、がポリコーム複合体に属するBMI1を同定した。RUNX1変異体とBMI1の協調作用をヒト造血幹細胞およびマウスBMTモデルで証明した。現在、論文投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] C-terminal mutation of RUNX1 attenuates the DNA-damage repair response in hematopoietic stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Matsumura I, Tanaka H, Harada H, Harada Y, Matsui K, Shibata M, Mizuki M, Kanakura Y
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26(2) ページ: 303-311
  • DOI: 10.1038/leu.2011.202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fyn is not essential for Bcr-Ab1-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models (2012)
  • 著者名/発表者名: Doki N, Kitaura J, Inoue D, Kato N, Kagiyama Y, Uchida T, Togami K, Isobe M, Ito S, Maehara A, Izawa K, Oki T, Harada Y, Nakahara F, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 95(2) ページ: 167-175
  • DOI: DOI 10.1007/s12185-011-0994-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (in press)
  • DOI: DOI 10.1038/leu.2011.328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Taniwaki M, Jinnai I, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagita S, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: (in press)
  • DOI: DOI 10.1016/j.leukres.2011.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of CD8+/perforin+ T-cells predicts response to ciclosporin A therapy in patients with erythroid hypoplasia/aplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Hyodo H, Kimura A, Harada H
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: (in press)
  • DOI: DOI 10.1111/j.1365-2141.2012.09057.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] メチル化阻害剤の作用機構.特集「注目されるDNAメチル化と脱メチル化剤～骨髄異形成症候群(MDS)を中心に～」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 今川潤, 原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 21 ページ: 1291-1298
• [雑誌論文] APL治療後の二次性骨髄性腫瘍とその特徴 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 63(3) ページ: 382-388
• [雑誌論文] MDS「分子病態」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 52(10) ページ: 1525-1534
• [雑誌論文] MPNと遺伝 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 66(11) ページ: 2552-2557
• [雑誌論文] Good's syndrome-associated pure red cell aplasia with myelodysplastic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Okikawa Y, Fujii M, Arihiro K, Kimura A, Harada H
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 2011-2014
  • DOI: 10.2169/internalraedicine.50.5709
  • 査読あり
• [雑誌論文] グサチニブ少量療法が有効であったイマチニブ不耐容慢性好酸球性白血病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今川潤, 原田結花, 吉田徹巳, 樽谷美保, 木村昭郎, 松元加奈, 森田邦彦, 原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 52(7) ページ: 546-550
  • 査読あり
• [学会発表] BMI1 collaborates with RUNX1/AML1 mutants in the development of human myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukemia (AML) (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Ding Y, Imagawa J, Miyama T, Kimura A, Harada Y
  • 学会等名: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20111210-20111213
• [学会発表] Expansion of CD8^+/perform^+ T-cell subset in patients predicts response to cyclosporin a therapy in patients with erythroid hypoplasia/aplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Hyodo H, Kitnura A, Harada H
  • 学会等名: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20111210-20111213
• [学会発表] Long-term follow up data of cytogenetic response in Japanese low/lnt-1 MDS patients with del(5q) (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniwaki M, Chinen Y, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagida S, Shimada H, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Matsuda A, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] 教育講演MDS「分子病態」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市(招待講演)
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] Myelodysplastic syndrome with pure red cell aplasia, clinical new entity (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] Deferasirox improved cytopenia in patients with bone marrow failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Okikawa Y, Kimura A, Ito T, Niimi H, Noda M, Tanaka H, Shimomura T, Kuroda Y, Katsutani S, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] Molecular mechanisms to produced myeloid neoplasms by RUNX1 or MLL chimeras in human CD34^+ cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Ding Y, Kimura A, Harada Y
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] The dynamic effect of dasatinib on large granular lymphocyte expansion in Ph ALL patient (2011)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Yoshida T, Mino T, Kimura A, Matsumoto K, Morita K, Harada Y, Harada H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20111014-20111016
• [学会発表] Molecular mechanism to produce myeloid neoplasms by RUNX1 or MLL chimeras in human CD34^+ cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 学会等名: The 18^<th> International RUNX Workshop
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20110814-20110817
• [学会発表] Clinical and genetic features of therapy-related myeloid neoplasms after chemotherapy for acute promyelocytic leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Harada Y, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: The 2^<nd> JSH International Symposium
  • 発表場所: Nagasaki, Japan
  • 年月日: 20110423-20110424
• [学会発表] Molecular mechanisms that produce radiation-induced or therapy-related MDS/AML by RUNX1/AML1 point mutaions (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H
  • 学会等名: The 6^<th> International Symposium of Nagasaki University Global COE Program
  • 発表場所: Nagasaki, Japan(Invited)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 放射線・化学療法関連骨髄系腫瘍の発症に関わるRUNX1/AML1遺伝子点突然変異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 木村昭郎, 原田浩徳
  • 学会等名: 第52回原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2011-06-05
• [図書] Molecular mechanisms that produce radiation-ihduced or therapy-related MDS/AML by RUNX1/AML1 point mutations A New Challenge of Radiation Health Risk Management(Nakashima M, Takamura N, Suzuki K, Yamashita S (Eds.)) (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 総ページ数: 276
  • 出版者: Nagasaki Newspaper Publish
• [図書] 治療レナリドミド.骨髄異形成症候群(MDS)診療up-to-date(松田晃編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 総ページ数: 183
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 骨髄性白血病の発症機構.「I章.造血システムと腫瘍化」血液専門医テキスト(日本血液学会編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 総ページ数: 556
  • 出版者: 南光堂