多発性骨髄腫は治癒の難しい難治性造血器腫瘍であり、新たな治療法の開発が望まれている。最近の幹細胞生物学の進歩により、治癒を目指すためには、骨髄腫前駆/幹細胞(myeloma stem/progenitor cell : MSPC)を標的にした治療法の開発が必須である。本研究においては、MSPCの増殖に必須のNF-kB阻害活性を有する生理活性物質1'-acetoxychavicolacetate(ACA)を構造展開させTM233を合成した。TM233はACAよりも強力なNF-kB阻害活性を有し、骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導した。さらに、プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ耐性骨髄腫細胞のアポトーシスも誘導し、将来の臨床応用が期待された。さらに、金製剤オーラノフィンはJAK/STAT系シグナルとNF-kB阻害を介して骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導した。骨髄腫前駆細胞の同定に関して種々検討した結果、in vitroおよびin vivoにおいてclonogenic骨髄腫細胞はCD138陰性の形質細胞分画の中に存在することが明らかになった。今後は、さらにMSPCに対するTM233やオーラノフィンなどの生理活性物質の直接的な効果を検証する予定である。
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