NK細胞リンパ腫におけるeIF4E高発現とL-asparaginaseによるその抑制機序の検討

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591222
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 杉本 耕一 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50281358)
• 連携研究者: 鈴木 洋 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特任助教 (00587793) ; 藤村 務 順天堂大学, 医学系, 准教授 (70245778) ; 高木 正稔 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 講師 (10406267)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: L-asparaginase / NK細胞リンパ腫 / eIF4E / グルタミン / TCAサイクル

研究概要

治療抵抗性のNK細胞リンパ腫にも有効であるL-asparaginase(L-ASP)の2つの新しい作用機序を明らかにした。1つめとしてL-ASPはeIF4Eをはじめとする翻訳開始因子を著明に減少させて、MYC、BCL-2、eIF4E自体など腫瘍の増殖、アポトーシス抑制に必要な蛋白質の翻訳を阻害した。2つめとしてL-ASPはグルタミン欠乏を介してTCAサイクルの枯渇・機能不全を起こし、最終的にアポトーシスを引き起こした。この結果から急性リンパ性白血病を含めたリンパ系腫瘍のグルタミン依存性、TCAサイクルのアポトーシス抑制における中心的な役割が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of Epstein-Barr virus-encoded proteins in extranodal T/NK cell lymphoma, nasal type(ENKL): differences in biological and clinical behaviors of LMP1-positive and negative ENKL (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu N, Isobe Y, Masuda A, Momose S, Higashi M, Tamaru J, Sugimoto K, Komatsu N
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 2164-2172
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCPIP1 ribonuclease antagonizes Dicer and terminates microRNA biogenesis through precursor microRNA degradation (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Arase M, Matsuyama H, Choi YL, Mano H, Sugimoto K, Miyazono K
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 44 ページ: 424-436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic NPM-ALK/miR-135b axis mediates Th17 skewing in anaplastic large cell lymphoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama H, Suzuki HI, Nishimori H, Noguchi M, Yao T, Komatsu N, Mano H, Sugimoto K, Miyazono K
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 6881-6892
• [雑誌論文] Usefulness of Systemic CT Scanning in the Detection of Malignant Lymphadenopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa K, Sugimoto K, Isobe Y, Kuwatsuru R, Sasaki M, Horiguchi I, Komatsu N
  • 雑誌名: Medicine 巻: 90 ページ: 396-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib induces apoptosis in T lymphoma cells and natural killer lymphoma cells independent of epstein-barr virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Yano S, Ito Y, Ushijima Y, Gotoh K, Kawada JI, Fujiwara S, Sugimoto K, Isobe Y, Nishiyama Y, Kimura H
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 129 ページ: 2263-2273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of eIF4E expression by L-asparaginase (2010)
  • 著者名/発表者名: Suto H, Yasuda H, Isobe Y, Sasaki M, Imai H, Tsutsui M, Oshimi K, Komatsu N, Sugimoto K
  • 雑誌名: Acta Haematol-Basel 巻: 123 ページ: 215-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent STAT3 activation is associated with Mcl-1 expression in nasal NK-cell lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Yasuda H, Suto H, Imai H, Isobe Y, Sasaki M, Kojima Y, Oshimi K, Sugimoto K
  • 雑誌名: Int J Lab Hematol 巻: 32 ページ: 419-426
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF signaling activates autophagy in human cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiyono K, Suzuki HI, Morishita Y, Matsuyama H, Komuro A, Kano MR, Sugimoto K, Miyazono K
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 69 ページ: 8844-8852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of microRNA processing by p53 (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Yamagata K, Sugimoto K, Iwamoto T, Kato S, Miyazono K
  • 雑誌名: Nature 巻: 460 ページ: 529-533
  • 査読あり
• [学会発表] L-アスパラギナーゼのリンパ系腫瘍への殺傷効果はglutaminolysisの抑制を介する (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉本耕一、鈴木洋、藤村務、大野麻美、磯部泰司、佐々木純、森健、宮園浩平、小松則夫
  • 学会等名: 臨床血液
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] The p53 world, a wide variety of physiological functions : from signal network to pathogenesis of diseases Dynamics of microRNA biogenesis : crosstalk between p53 network and microRNA processing pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木洋、山形薫、杉本耕一、岩本隆司、加藤茂明、宮園浩平
  • 学会等名: 日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集83回・33回
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] L-asparaginase reduces several components of translational machinery eIF4F (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Sugimoto K, Yasuda H, Isobe Y, Sasaki M, Komatsu N
  • 学会等名: 臨床血液
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Metformin inhibits lymphoid tumor cell growth through the suppression of translational machinery eIF4F (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Isobe Y, Sasaki M, Nakamura H, Komatsu N
  • 学会等名: 臨床血液
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] p53によるmicroRNAプロセッシングの制御(Modulation of microRNA processing by p53) (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木洋、山形薫、杉本耕一、岩本隆司、加藤茂明、宮園浩平
  • 学会等名: 日本癌学会総会記事68回
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] eIF4E抑制を介したL-asparaginaseによるdoxorubicinの殺細胞効果の増強 (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉本耕一、佐々木純、簾藤紘子、磯部泰司、稲垣直子
  • 学会等名: 臨床血液
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] L-asparaginaseのeIF4E抑制とその抗腫瘍効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 簾藤紘子、佐々木純、磯部泰司、安田肇、今井英則、筒井深雪、押味和夫、杉本耕一
  • 学会等名: 臨床血液
  • 年月日: 20090000