| 研究概要 |
急性骨髄性白血病は、細胞増殖を促進する遺伝子異常(class I異常)および細胞分化を抑制する遺伝子異常(class II異常)が作用することにより発症し、一部が幹細胞化して白血病細胞を供給すると考えられているが、詳細については十分に解明されていない。本研究は、前骨髄球の増殖が主体となる急性前骨髄球性白血病(APL)に着目し、class I異常FLT3-ITDおよびclass II異常PML-RARAをヒト臍帯血CD34陽性細胞に導入して、白血病幹細胞の同定を含めた発症メカニズムを明らかにするものである。PML-RARA遺伝子をヒト臍帯血CD34陽性細胞に遺伝子導入したところ、微細なアズール顆粒を有する骨髄芽球様の形態を呈した。これらの細胞におけるPMLの核内分布は微細顆粒状であったが、ATRA投与により、好中球分化に先行して班状分布を呈した。colony assayによる検討では、細胞増殖抑制と骨髄系分化の誘導を認めた。FLT3-ITD遺伝子異常およびPML-RARA遺伝子を導入したヒト臍帯血CD34陽性細胞を、半致死量の放射線照射を受けたNOD/Shiscid,IL-2R γ null(NOG)マウスの尾静脈より移植したところ、3か月後に生着が確認された。これらの細胞は粗大なアズール顆粒を細胞質内に多数有しており、CD13+/CD33+/CD34-/CD117_<W+>/HLA-DR-であった。ExvivoにてATRA存在下で培養すると、成熟好中球への分化が誘導された。以上の所見は、本システムが以前の報告に優るヒトAPL in vivoモデルであると考えられた。今後、白血病細胞の各分画(CD34+/CD38-、CD34+/CD38+、CD34-)の骨髄内分布、および各分画のin vivoにおける白血病発症能の検討を行う予定である。
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