研究課題
急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia:AML)に認められている遺伝子異常は、細胞増殖や細胞分化の抑制などAML発症に関与すること、臨床的にも治療反応性を含めた予後に反映することが示されてきた。AMLの1病型である急性前骨髄球性白血病(Acute promyelocytic leukemia:APL)においてもキメラ遺伝子PML-RARAが同定され、APL発症への関与とレチノイン酸や亜ヒ酸による治療反応の機序が明らかにされてきた。我々はこれまでにPML-RARAを臍帯血CD34陽性細胞に導入してNOGマウスに移植することによりAPLが発症するprospectiveなin vivoモデルを開発してきた。本年度はこのモデルを用いて、APL発症に関する詳細なメカニズムの解析を試みた。昨年までの検討で、PML-RARA遺伝子導入によるAPL発症はCD34+/CD38+分画を用いた場合にのみ認めたことから、より詳細な分画を同定するために、さらにCD123とCD45RAにより詳細に分画して検討したところ、共通骨髄性前駆細胞(common myeloid progenitor:CMP)を用いた場合にAPLのchimerismが最も高くなった。また、2次移植における生着(白血病の維持)が確認された。この際、骨髄内に直接的に移植する方が静脈へ輸注するよりchimerismが高かった。発症したAPLにおけるclonalityの検索をEGFPに対するプローブによるサザンプロット法とlinear amplification-mediated PCR(LAM-PCR)で検討したところ、各APL発症マウスにoligoclonalな細胞増殖が確認された。さらにLAM-PCR産物についてシークエンス解析を行ったところ、興味深い遺伝子内への挿入が確認された。
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