| 研究概要 |
染色体転座関連API2-MALT1融合遺伝子の機能を解明することにより、悪性リンパ腫の診断、治療への臨床応用を実現することを目的として以下の諸点を明らかにした。
1) API2-MALT1下流シグナル伝達系の解析:NEMOのユビキチン化の解析
抗原受容体シグナルBCL10/MALT1の下流において、MALT1自身あるいはTRAF6によるNEMO(IKK複合体の調節サブユニット)のユビキチン化がNF-kB活性化に不可欠であることが相次いで報告された(Nature2003, Mol.Cell2004)。また、NEMOのユビキチン化部位として、399番目のリジン残基が候補部位であることが同時に報告された。申請者らも、新たにリジン残基に変異をもつNEMO発現ベクターを総計15ヶ構築して検討した結果、NEMOのユビキチン化部位と思われる新しい標的候補部位を同定することに成功した。
2) API2-MALT1抗アポトーシス作用
我々はAPI2-MALT1安定発現株を樹立し、この細胞株を用いてAPI2-MALT1が抗アポトーシス作用を有することを世界に先駆けて実証した。次に、この安定発現株を用いてcDNAマイクロアレイ法を行い、API2-MALT1下流標的候補遺伝子を同定することに成功した。引き続き、遺伝子上流の各種欠失ならびにNF-kB部位に変異を導入したコンストラクトを用いたレポーターアッセイを行い、現在までに少なくとも4つのAPI2-MALT1下流標的遺伝子を同定している。
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