白血病増殖及び臍帯血移植生着過程における造血ニッチ構成細胞の機能解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591234
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高橋 聡 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (60226834)
• 研究分担者: 服部 浩一 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (10360116)
• キーワード: 血液線維素溶解系 / マトリックスメタロプロテイナーゼ / プラスミン / ニッチ細胞 / Kit-ligand / VEGF / プロセシング / 細胞動員

研究概要

研究では、正常造血微小環境(ニッチ)と白血病ニッチの機能・構成細胞の相違点の詳細解明を通じ、より効果的な造血幹細胞移植、臍帯血移植療法の開発を主な目的としている。前年度までの研究で、代表者らは、ニッチ構成分子の一つで細胞外基質分解に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性が一部の白血病・リンパ腫の骨髄及び血液中で増加していることを明らかにした。また近年、代表者らの研究によりセリンプロテアーゼに属する血液線維素溶解系(線溶系)の主要因子であるプラスミンの生成が、MMPの活性化を制御していることも判明している。今年度の研究で、代表者らは、生体中のMMPの活性化を起点とした、Kit-ligandをはじめとする造血因子の細胞外ドメイン分泌の促進と共に、造血系細胞の分化・増殖、さらに単球・マクロファージ系前駆細胞より分化すると考えられるCDllb陽性F4/80陽性細胞が、主にT細胞由来の白血病・リンパ腫細胞周囲の組織微小環境-ニッチ中に集簇し、血管内皮増殖因子(VEGF)等の血管新生因子やさらなるMMPの産生分泌を通じて、これらの腫瘍増殖に関与することを明らかにした。さらに代表者らの研究グループによって見出されたプラスミン阻害剤が、これら一部のT細胞性白血病・リンパ腫の増殖を抑制することを報告した。このことは、血液凝固・線溶系を起点としたプロテアーゼの活性化が、生体内腫瘍の組織内浸潤、転移を介した増殖に直接関与する以外に、骨髄由来の造血系細胞の腫瘍周囲組織中への動員及び浸潤を介した白血病・リンパ腫ニッチの形成を通じ、腫瘍増殖機構に関与することを示唆しており、白血病・リンパ腫病態解明の点でも重要な研究成果と言える。さらに本研究は、ニッチ構成分子を標的とした新規分子療法の開発基盤としての意義を担っており、臨床検体データについて、現在も解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Secondary solid tumors after allogeneic hematopoietic SCT in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Ozawa S, Masanori T, Akiyama H, Ohshima K, Kanda Y, Takahashi S, Mori T, Nakaseko C, Onoda M, Kishi K, Doki N, Aotsuka N, Kanamori H, Maruta A, Sakamaki H, Okamoto S
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 47(1) ページ: 95-100
  • DOI: doi:10.1038/bmt.2011.23.Epub2011Feb28
• [雑誌論文] Feasibility of Reduced-intensity Cord Blood Transplantation as Salvage Therapy for Graft Failure : Results of a Nationwide Survey of 80 Adult Patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Waki F, Takahashi S, et al.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 17(6) ページ: 841-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic cord blood transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia : retrospective survey involving 256 patients in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Takahashi S, et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 17(Epub ahead of print)
  • DOI: 10.1038/leu.2012.11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning regimen in adolescent and young adult patients with hematologic malignancies : a single institute analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ebihara Y, Takahashi S, et al
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 36(2) ページ: 128-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmin inhibitor reduces T-cell lymphoid tumor growth by suppressing matrix metalloproteinase-9-dependent CD11b(+)/F4/80(+) myeloid cell recruitment (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Ishihara, Hattori K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 332-339
  • DOI: 10.1038/leu.2011.203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasminogen deficiency attenuates post-natal erythropoiesis in male C57BL/6 mice through decreased activity of the LH-testosterone axis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yurai Okaji, Hattori K
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 40 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2011.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] New functions of the fibrinolytic system in bone marrow cell-derived an giogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig, Hattori K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 95 ページ: 131-137
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1016-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence, risk factors and outcomes of bronchiolitis obliterans after allogeneic stem cell transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaseko C, Ozawa S, Sakaida E, Sakai M, Kanda Y, Oshima K, Kurokawa M, Takahashi S, Ooi J, Shimizu T, Yokota A, Yoshiba F, Fujimaki K, Kanamori H, Sakai R, Saitoh T, Sakura T, Maruta A, Sakamaki H, Okamoto S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93(3) ページ: 375-82
• [雑誌論文] Association analysis of the NOD2 gene with susceptibility to graft-versus-host disease in a Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanabe T, Yamaguchi N, Matsuda K, Yamazaki K, Takahashi S, Tojo A, Onizuka M, Eishi Y, Akiyama H, Ishikawa J, Mori T, Hara M, Koike K, Kawa K, Kawase T, Morishima Y, Amano H, Kobayashi-Miura M, Kakamu T, Nakamura Y, Asano S, Fujita Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93(6) ページ: 771-8
• [雑誌論文] A decision analysis of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first remission who have an HLA-matched sibling donor (2011)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Morita S, Sakamaki H, Ogawa H, Fukuda T, Takahashi S, Kanamori H, Onizuka M, Iwato K, Suzuki R, Atsuta Y, Kyo T, Sakura T, Jinnai I, Takeuchi J, Miyazaki Y, Miyawaki S, Ohnishi K, Naoe T, Kanda Y
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 25 ページ: 259-65
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor receptor-associated factor (Traf)2 controls homeost Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning in adults with advanced myelodysplastic syndromes (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Takahashi S, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 46(2) ページ: 257-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Unrelated Cord Blood Transplantation and HLA-Mismatched Unrelated Bone Marrow Transplantation for Adults with Leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsuta Y, Takahashi S, et al
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 18 ページ: 780-787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor receptor-associated factor (Traf)2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiang-Hu Piao, Hattori K
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 286 ページ: 17879-17888
  • DOI: 10.1074/jbc.P111.221853
  • 査読あり
• [学会発表] Matched HLA Haplotype Contributes to Reduce Sever Acute GVHD with Conserving GVL Effect in HLA-Mismatched Cord Blood Transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, et al
  • 学会等名: 第53回アメリカ国際血液学会(ASH)
  • 発表場所: 米国サンディエゴ市
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Plasmin inhibition reduces lymphoid tumor growth in mice by suppressing matrix metalloproteinase-9 dependent myeloid cell recruitment (2011)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig, Hattori K
  • 学会等名: 第4回疾患モデルシンポジウム-がん研究のモデル動物-
  • 発表場所: 癌研究会癌研究所吉田富三記念講堂(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] A role for niches in hematopoietic cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig, Hattori K
  • 学会等名: 第772回千葉県がんセンター研究局集団会
  • 発表場所: 千葉県がんセンター(千葉県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-19
• [学会発表] Fibrinolytic factors regulate tumor progression and growth by altering the interaction between cells of the tumor microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig, Hattori K
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] The proteolytic bone marrow niche : The impact of membrane type-1 matrix metalloproteinase and plasminogen dificiency on hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig, Hattori K
  • 学会等名: 2011年度日独がんワークショップ
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島(広島県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] 血液線維素溶解系の亢進における骨髄内間葉系幹細胞の増殖 (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠畑かおり, 服部浩一
  • 学会等名: 平成23年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: アートランドホテル蓼科(長野県)
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] The role of G-CSF combination in conditioning regimen for CBT patients with AML Bone Marrow Transplant (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, et al
  • 学会等名: 第37回ヨーロッパ骨髄移植学会(EBMT)
  • 発表場所: フランス、パリ市
  • 年月日: 2011-04-04
• [備考]
  • URL: http://ganshien.umin.jp/public/research/main/heissig/index.html