血栓形成のポジティブおよびネガティブ制御機構の解析

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591242
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 冨山 佳昭 大阪大学, 医学部附属病院, 講師 (80252667)
• 研究分担者: 織谷 健司 大阪大学, 大学院・医学系・研究科, 准教授 (70324762) ; 柏木 浩和 大阪大学, 大学院・医学系・研究科, 助教 (10432535) ; 白鹿 正通 大阪大学, 大学院・医学系・研究科, 助教 (40397683)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: αIIbβ3 / P2Y12 / 巨核系細胞株 / GPVI / トロンボキサンA2

研究概要

血小板機能はポジティブおよびネガティブ機構により制御されている。本研究では、ポジティブ機構として、ADP受容体P2Y12、コラーゲン受容体であるGPVI、トロンボキサンA2受容体に関して、これら受容体の異常症患者の解析をおこなった。特にP2Y12はαIIbβ3の活性化維持機構に重要であることを明らかにした。一方、ネガティブ機構として細胞内蛋白であるαactininはαIIbβ3活性化に対しネガティブに制御していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Heterozygous ITGA2B R995W mutation inducing constitutive activation of theαIIbβ3 receptor affects proplatelet formation and causes congenital macrothrombocytopenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kunishima S, Kashiwagi H, Otsu M, Takayama N, Eto K, Onodera M, Miyajima Y, Takamatsu Y, Suzumiya J, Matsubara K, Tomiyama Y, Saito H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 5479-5484
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2010-12-323691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bleeding tendency and impaired platelet function in a patient carrying a heterozygous mutation in the thromboxane A2 receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamae T, Kiyomizu K, Nakazawa T, Tadokoro S, Kashiwagi H, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 9 ページ: 1040-1048
  • DOI: DOI:10.1111/j.1538-7836.2011.04245.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential role forα-actinin in inside-outαIIbβ3 signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro S, Nakazawa T, Kamae T, Kiyomizu K, Kashiwagi H, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 250-258
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2009-10-246751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of a patient with type I Glanzmann thrombasthenia and clinical impact of the presence of anti-αIIbβ3 alloantibodies (2011)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi H, Kiyomizu K, Kamae T, Nakazawa T, Tadokoro S, Takiguchi S, Doki Y, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93 ページ: 106-111
  • DOI: DOI:10.1007/s12185-010-0731-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential in vivo roles of the C-type lectin receptor CLEC-2 : Embryonic/ Neonatal lethality of CLEC-2-deficient mice by blood/ lymphatic misconnections and impaired thrombus formation of CLEC-2-deficient platelets (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Inoue K, Inoue O, Ding G, Nishimura S, Hokamura K, Eto K, Kashiwagi H, Tomiyama Y, Yatomi Y, Umemura K, Shin Y, Hirashima M, Ozaki Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 24494-24507
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M110.130575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrin-linked kinase associated with integrin activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Shirotani-Ikejima H, Tadokoro S, Maeda Y, Kinoshita T, Tomiyama Y, Miyata T
  • 雑誌名: Blood 巻: 113 ページ: 5304-5313
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2008-07-169136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of platelet-associated anti-glycoprotein(GP) VI autoantibodies and restoration of GPVI expression in patients with GPVI deficiency (2009)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Kashiwagi H, Todo K, Moroi M, Berndt, MC, Kojima H, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 7 ページ: 1373-1383
  • DOI: DOI:10.1111/j.1538-7836.2009.03510.x
  • 査読あり
• [学会発表] Agonist stimulation, talin-1, and kindlin-3 are crucial forαIIbβ3 activation in a human megakaryoblastic cell line, CMK (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Tadokoro S, Kiyomizu K, Kashiwagi H, Honda S, Tomiyama Y, Kanakura Y.
  • 学会等名: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] ITP治療におけるトロンボポエチン受容体作動薬の位置付け (2011)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 学会等名: 第96回近畿血液学会地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] 血小板減少/機能異常症治療の最近の話題 (2011)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 学会等名: 第18回日本輸血・細胞治療学会秋季シンポジウム
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] Bleeding tendency and impaired platelet function in a patient carrying a heterozygous mutation in thromboxane A2 receptor (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamae T, Kiyomizu K, Nakazawa T, Tadokoro S, Honda S, Kashiwagi H, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: The American Society of Hematology 52nd Annual meeting
  • 発表場所: Orange Country Convention Center, Orlando, USA
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] 血小板の活性化機構: ADPの果たす役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 学会等名: (シンポジウム)第17回日本血液代替物学会年次大会
  • 発表場所: 熊本、熊本市国際交流会館
  • 年月日: 2010-10-18
• [学会発表] 血小板異常症における血小板抗体の臨床的意義とその対策 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和, 冨山佳昭
  • 学会等名: (シンポジウム)第58回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] 治療抵抗性慢性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)患者に対するエルトロンボパグの臨床試験成績 (2010)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭, 宮川義隆, 岡本真一郎, 勝谷慎也, 木村昭郎, 大越靖, 二宮治彦, 小杉浩史, 野村昌作, 尾崎勝俊, 池田康夫, 小尾伸之, 桂幸一, 金倉譲
  • 学会等名: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島、城山観光ホテル
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] FACSにて血小板輸血の有用性を検討しえた抗血小板抗体を有する胃癌合併Glanzmann血小板無力症の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和, 秋山正夫, 中澤剛士, 清水一亘, 釜江剛, 田所誠司, 瀧口修司, 土岐祐一郎, 金倉譲, 冨山佳昭
  • 学会等名: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島、城山観光ホテル
  • 年月日: 2010-04-02
• [学会発表] Six month treatment of low dose eltrombopag is rfficacious in Japanese patients with refractory chronic immune thrombocytopenic purpura(ITP) (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y, Miyakawa Y, Okamoto S, Katsutani S, Kimura A, Okoshi Y, Ninomiya H, Kosugi H, Nomura S, Ozaki K, Ikeda Y, Koh N, Katsura K, Kanakura Y
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] 血小板トロンボキサン受容体異常症における新規遺伝子異常-nt. 167-8における1塩基挿入- (2009)
  • 著者名/発表者名: 釜江剛, 大塚欣敏, 中澤剛士, 秋山正夫, 田所誠司, 白鹿正通, 柏木浩和, 金倉譲, 冨山佳昭
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Presence of platelet-associated anti-GPVI autoantibodies and restoration of GPVI expression in patients with GPVI deficiency (2009)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Kashiwagi H, Todo K, Moroi M, Berndt, MC, Kojima H, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: The XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2009-07-13
• [学会発表] 特発性血小板減少性紫斑病 (2009)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭
  • 学会等名: 第91回近畿血液学地方会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2009-06-20
• [学会発表] αIIb(R995W)変異を認めた先天性巨大血小板減少症例におけるαIIbβ3活性化に関する検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和, 國島伸治, 武弘典, 金倉譲, 冨山佳昭
  • 学会等名: 第32回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-06-05