免疫系は白血病幹細胞を拒絶できるか-ヒト化マウスを用いた解析-

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591245
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 藤原 弘 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (20398291)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 細胞傷害性Tリンパ球(CTL) / がん抗原特異的T細胞受容体(TCR)遺伝子 / 遺伝子改変Tリンパ球 / 白血病性幹細胞 / 細胞免疫療法 / 同種造血幹細胞移植術

研究概要

白血病治癒を目指して、抗がん剤抵抗性であるヒト白血病幹細胞(LSC)に特徴的に発現している抗原を特異的に認識するT細胞受容体(TCR)遺伝子を新たな機能改良型ベクターを用いて遺伝子導入して作成した白血病細胞傷害性ヒトTリンパ球(遺伝子改変CTL)を利用する細胞免疫療法の開発研究を行っている。本研究において、LSCに発現している2つの白血病抗原(WT1とAurora kinase A)を標的とした人工CTLが、それぞれ白血病に対する細胞免疫療法として臨床応用できる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Aurora kinase A-specific T-cell receptor gene transfer redirects T-lymphocytes to display effective anti-leukemia reactivity (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Ochi T, Fujiwara H, An J, Shirakata T, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Melenhorst J, Gostic E, Price D. A., Ishii E, Yasukawa M
  • 雑誌名: Blood. 巻: 119(2) ページ: 368-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel adoptive T-cell immunotherapy using a WT1-specific TCR vector encoding silencers for endogenous TCRs shows marked anti-leukemia reactivity and safety (2011)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Fujiwara H, Okamoto S, An J, Nagai K, Shirakata T, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Yasukawa M
  • 雑誌名: Blood. 巻: 118(6) ページ: 1495-503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gemcitabine enhances Wilms' tumor gene WT1 expression and sensitizes human pancreatic cancer cells with WT1-specific T-cell-mediated antitumor immune response (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Koido S, Ito M, Nagasaki E, Sagawa Y, Iwamoto T, Komita H, Ochi T, Fujiwara H, Yasukawa M, Mineno J, Shiku H, Nishida S, Sugiyama H, Tajiri H, Homma S
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 60(9) ページ: 1289-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility of gene-immunotherapy using WT1-specific T-cell receptor gene transfer for infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangement (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Fujiwara H, Ochi T, Okamoto S, Mineno J, Shiku H, Koh K, Sugita K, Ishii E, Yasukawa M
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 1 ページ: e10
  • DOI: doi:10.1038/bcj
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of T-cell receptor signaling in peripheral T-cell lymphoma cells plays an important role in the development of lymphoma-associated hemophagocytosis (2011)
  • 著者名/発表者名: An J, Fujiwara H, Suemori K, Niiya T, Azuma T, Tanimoto K, Ochi T, Akatsuka Y, Mineno J, Ozawa H, Ishikawa F, Kuzushima K, Yasukawa M
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 93(2) ページ: 176-185
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子改変T細胞を用いた悪性腫瘍に対する細胞免疫療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 52(5) ページ: 243-255
• [雑誌論文] Requisite considerations for successful adoptive immunotherapy with engineered T-lymphocytes using tumor antigen-specific T-cell receptor gene transfer (2011)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Fujiwara H, Yasukawa M
  • 雑誌名: Expert Opin Biol Ther. 巻: 11(6) ページ: 699-713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of adoptive T-cell therapy using tumor antigen-specific T-cell receptor gene transfer for the treatment of human leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Fujiwara H, Yasukawa M
  • 雑誌名: J Biomed Biotechnol. ページ: 521248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allo-HLA reactivity of leukemia-specific cytotoxic T lymphocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa M, Nagai K, Fujiwara H, Ochi T, Akatsuka Y, Mineno J and Shiku H
  • 雑誌名: Blood 巻: (e-Letters)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of functional human T-cell subsets with HLA-restricted immune responses in HLA class I expressing NOD/SCID/IL2r gamma(null) humanized mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Shultz LD, Saito Y, Najima Y, Tanaka S, Ochi T, Tomizawa M, Doi T, Sone A, Suzuki N, Fujiwara H, Yasukawa M, Ishikawa F
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 107(29) ページ: 13022-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved expression and reactivity of transduced tumor-specific TCRs in human lymphocytes by specific silencing of endogenous TCR (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Fujiwara H, Yasukawa M, Shiku H, Kato I
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 69(23) ページ: 9003-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aurora-A kinase : a novel target both for cellular immunotherapy and molecular target therapy against human leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Fujiwara H, Yasukawa M
  • 雑誌名: Expert Opin Ther Targets. 巻: 13(12) ページ: 1399-410
  • 査読あり
• [雑誌論文] 造血器腫瘍関連抗原の同定と臨床応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤原弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 50(5) ページ: 340-351
• [学会発表] 抗白血病性T細胞ネットワークを輸注する次世代型遺伝子免疫療法の開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤原弘, 他
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会(ワークショップ)
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] Human telomerase reverse transcriptase-specific T-cell receptor gene transfer redirects T-lymphocytes to exert effective antitumor reactivity against adult T-cell leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Miyazaki et al
  • 学会等名: 第53回アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Redirected CD4+ T cells using WT1-specific T-cell receptor gene transfe can supply multifactorial help to enhance the anti-leukemia reactivity mediated by similarly redirected CD8+ T cells using the identical gene transfer (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Ochi et al
  • 学会等名: 第53回アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Forced expression of CC chemokine receptor 2 enhances anti-cancer reactivity mediated by T lymphocytes beforehand redirected toward WT1 inside the tumor microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Aasai et al
  • 学会等名: 第53回アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Detailed assessment of anti-leukemia effect and safety of redirected T cells using WT1-siTCR vector (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara et al
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Anti-leukemia functionality mediated by redirected T cells using LAA-specific TCR ; aiming at the persistent control of leukemia stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara
  • 学会等名: Invited lecture at National Heart, Lung and Blood Institute/NIH(招聘講演)
  • 発表場所: Bethesda, MA, USA
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] Dual engineering of human CD8^+ T-cells with WT1-specific TCR gene and chemokine receptor gene transfer confers functionally strengthened anti-cancer reactivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara et al
  • 学会等名: 5^<th> International Conference on WT1 in Human Neoplasia(招聘講演)
  • 発表場所: Turin, Italy
  • 年月日: 2011-04-15
• [学会発表] Engineered T-lymphocytes using a novel anti-leukemia antigen, aurora-Akinase-specific T-cell receptor gene transfer successfully displayed anti-leukemia reactivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara et al
  • 学会等名: 37^<th> Annual Congress of European Group for Blood and Barrow Transplantation(EBMT総会)(Van Bekkum Award受賞講演)
  • 発表場所: Paris France
  • 年月日: 2011-04-03
• [学会発表] Augmented expression of WT1-specific TCR and inhibition of mispaired TCR formation in TCR-gene modified T cells can concomitantly be achieved using a novel retroviral vector with silencers for endogenous TCRs (2010)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Ochi et al
  • 学会等名: 第52回アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Dual engineering of human CD8^+ T cells with WT1-specific TCR gene and chemokine receptor gene transfer confers functionally strengthened anti-cancer reactivity (2010)
  • 著者名/発表者名: Kozo Nagai et al
  • 学会等名: 第52回アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Engineered human T cells with a novel Aurora-A kinase-specific T-cell receptor gene transfer confers anti-leukemia reactivity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Miyazaki et al
  • 学会等名: 第52回アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Gene-engineered T-cell therapy against malignancies (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara
  • 学会等名: 第72回血液学会学術集会・シンポジウム1 Cancer immunotherapy : Current status and future prospects(招聘講演)
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2010-10-24
• [学会発表] Our current attempts to develop a novel gene-immunotherapy against human leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara
  • 学会等名: Invited lecture at National Heart, Lung and Blood Institute/NIH(招聘講演)
  • 発表場所: Bethesda, MA, USA
  • 年月日: 2010-08-02
• [学会発表] Genetically engineered T-cell therapy for cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara
  • 学会等名: 第16回日本遺伝子治療学会(JSGT)年次学術集会・Joint Symposium with the Society of Immunotherapy for Hematological Malignancies Cancer Immunotherapy & Gene Therapy(招聘講演)
  • 発表場所: 宇都宮市
  • 年月日: 2010-07-03
• [学会発表] Development of gene-immunotherapy against human leukemia with engineered T-cells using WT-1-specific T-cell receptor gene transfer (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara et al
  • 学会等名: 36^<th> EBMT総会
  • 発表場所: Vienna Austria
  • 年月日: 2010-03-23
• [学会発表] Development of a novel anti-leukemia immunogenetherapy using Aurora-A kinase-specific T-cell reseptor genes transfer (2009)
  • 著者名/発表者名: Kozo Nagai et al
  • 学会等名: 第51回アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2009-12-07
• [学会発表] Development of novel stem cell transplantation and gene-immuno-therapy using WT1-specific T-cell receptor gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Ochi et al
  • 学会等名: 第51回アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2009-12-07
• [学会発表] Development of immune-gene therapy using Aurora-A kinase specific T-cell receptor gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara et al
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2009-10-03
• [備考] 愛媛大学大学院生体統御内科学分野ホームページ
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/
• [産業財産権] T細胞レセプター及び該レセプターをコードする核酸 (2010)
  • 発明者名: 安川正貴、藤原弘、越智俊元、峰野純一、加藤郁之進
  • 権利者名: 国立大学法人愛媛大学、タカラバイオ(株)
  • 産業財産権番号: 国際公開番号WO2010/114129A1
  • 取得年月日: 2010-10-07
  • 外国