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研究代表者らは、DNAアレイ法を用いてTh1細胞に発現する遺伝子を網羅的に解析し、新規の抑制性副刺激分子BTLAを同定した。最近、BTLAがリンパ球以外の自然免疫系の細胞にも発現することから、獲得免疫系と自然免疫系をリンクする「免疫抑制遺伝子」である可能性が浮上しており、多様なステップを介して発病するヒトの自己免疫疾患の有力な治療標的となりうることが指摘されている。そこで本研究では、まず樹状細胞活性化制御におけるBTLAの機能を解明し、自己免疫反応の諸相におけるBTLAの役割を明らかにすることを試みた。その結果、1)樹状細胞はいずれのサブセット(骨髄球系樹状細胞、リンパ球系樹状細胞、形質細胞様樹状細胞)もBTLAを発現していること、2)BTLAは骨髄由来樹状細胞(BMDC)の活性化やサイトカイン産生を抑制すること、3)BTLA欠損マウスでは樹状細胞依存性疾患モデルであるDSS誘導腸炎の感受性が野生型マウスに比べ著しく上昇していることを明らかにした。すなわち、BTLAは樹状細胞の活性化抑制にも関与し、樹状細胞を介した免疫応答を制御していることが判明した。さらにSLE/RA型自己免疫疾患自然発症マウスであるMRL/1prマウスを用いてBTLAの免疫抑制機能を解析した。その結果、1)BTLA欠損MRL/1prマウスは野生型に比べ生存期間が短縮すること、2)著明なリンパ増殖性変化を来し、炎症細胞浸潤を伴った多臓器障害を発症すること、3)高γグロブリン血症が出現、血清中にRFや抗DNA抗体などの自己抗体が著明に上昇することなどを明らかにした。これらの結果はBTLAの関与する多様な病態やその責任細胞を明らかにしたことを意味し、新規免疫療法開発の基盤を構築できたと考える。
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