ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の免疫制御機構の解明と新規細胞治療法の開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591265
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 森信 暁雄 神戸大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (10294216)
• キーワード: 関節リウマチ / HDAC阻害剤 / 樹状細胞 / 細胞治療

研究概要

1.HDAC阻害剤の免疫調節作用の研究
(1)関節炎モデルとしてSKGマウスを準備した。このマウスは、SPF環境下では発症しないが、ザイモサンを投与することにより安定して関節炎を発症させることができた。
(2)このモデルにHDAC阻害剤(trichostatin A、TSA)を皮下投与した。発症前に投与し、関節点数や組織にて評価評価したところ、TS投与は関節炎の発症をほの完全に抑制した。
(3)脾の樹状細胞の機能を検討したところ、TSA投与群では、CD40,CD86の発現が優位に低下していた。さらに脾細胞のT細胞分画(Th17、Treg)をFACSで検討したところ、Th17細胞が低下し、Treg細胞は変わらないということが明らかとなった
(4)ザイモサン刺激は樹状細胞からのサイトカイン分泌を刺激するが、TSAを共存させると、IL-6やIL-12の産生が低下することが明らかとなった。
(5)以上より、TSAは関節炎に抑制効果を持ち、その一部は樹状細胞抑制を介していると思われた。
2.HDAC修飾樹状細胞をの確立
(1)マウス大腿骨骨髄細胞、GM-CSF存在下で樹状細胞を導くことに成功した。HDAC阻害剤存在下で誘導すると、CD40やIL-6が低下していた。特にIL-10を併用するとよりこれらの分子が低下することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis : A meta-analysis of observational studies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama D, Nishimura K, Tamaki K, Tsuji G, Nakazawa T, Morinobu A, Kumagai S
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 69 ページ: 70-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and function of histone deacetylases in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. 2009 Aug ; 36(8) : 1580-91 (2009)
  • 著者名/発表者名: Marika Horiuchi, Akio Morinobu, Yoshitada Sakai, Masahiro Kurosaka, Shunichi Kumagai
  • 雑誌名: J Rheumatol 36 ページ: 1580-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association between tyrosine kinase 2(TYK2)gene polymorphisms and susceptibility to SLE in a Japanese population. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kyogoku C, Morinobu A, Nishimura K, Sugiyama D, Hashimoto H, Tokano Y, Mimori T, Terao C, Matsuda F, Kuno T, Kumagai S
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 19 ページ: 401-6
  • 査読あり
• [学会発表] TSAによる滑膜細胞のアポトーシス誘導効果はIEX1を介して発現する (2009)
  • 著者名/発表者名: 森信暁雄
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2009-12-04