免疫難病モデルマウスを用いた生物学的製剤の分子作用機序の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591276
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 藤本 穣 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部・免疫シグナルプロジェクト, 主任研究員 (00379190)
• キーワード: 生物単的製剤 / サイトカイン / 難病モデル動物

研究概要

クローン病モデルマウス:22年度までの研究において、クローン病モデルマウスにおけるTNFα阻害療法とIL-6阻害療法の比較を行い、その治療効果および作用機序の違いについて炎症性腸疾患専門誌に報告した。結果であるが、TNF阻害抗体とIL-6R阻害抗体の両者が病原性ヘルパーT細胞の増殖を阻害するという類似の作用機序をもつことが明らかになった。一方、TNFα阻害作用をもつ「おとり型TNF受容体」(TNFR-Fc)はTNF阻害抗体と異なり全く無効であった。現在、TNF阻害作用をもつ2つの製剤がなぜ全く違う作用をもつのかに関してさらなる検討を加えており、さらに、新たに関節リウマチ治療薬として認可された生物学的製剤(CTLA4-Ig : abatacept)のクローン病モデルマウスに対する作用についても追加検討している。
顕微鏡的多発血管炎(MPA)モデルマウス:22年度においてMPO欠損マウスより調整したリンパ球を採取し、リンパ球欠損マウス(rag2欠損マウス)へとトランスファーすることで疾患誘導を試みた。血管炎の特徴であるMPO-ANCA(抗好中球細胞質抗体)の測定を行い、さらに腎病変(急速進行性糸球体腎炎)や肺病変などの全身血管炎症状を示唆する所見を生化学的および組織学的に検討したが、これまでのところ想定した著明な病的変化を検出するに至っていない。現在、オプションとして想定していた別手法による疾患誘導プロトコールを試みており、今後、これまでの手法と比較しながら上記の血管炎所見について検索を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of Interleukin-6 Signaling Suppresses Not Only Thl7 But Also Interphotoreceptor Retinoid Binding Protein-Specific Thl By Promoting Regulatory T cells In Experimental Autoimmune Uveoretinitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruta H, Ohguro N, Fuiimoto M, Hohki S, Terabe F, Serada S, Nomura S, Nishida K, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology and Visual Science 巻: (In press, In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Influence of Excessive IL-6 Production In Vivo on the Development and Function of Foxp3+ Regulatory T Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Nakano M, Terabe F, Kawahata H, Ohkawara T, Han Y, Ripley B, Serada S, Nishikawa T, Kimura A, Nomura S, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 186 ページ: 32-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of the effects of anti-IL-6 receptor mAb and anti-TNF mAb treatment on CD4+ T-cell responses in murine colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Terabe F, Fujimoto M, Serada S, Shinzaki S, Iijima H, Tsujii M, Hayashi N, Nomura S, Kawahata H, Myoung Ho Jang, Miyasaka M, Mihara M, Ohsugi Y, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 17 ページ: 491-502
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOCS1, a Negative Regulator of Cytokine Signals and TLR Respouses, in Human Liver Diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Naka T.
  • 雑誌名: Gastroenterology Research Practice 巻: On line ページ: ii:470468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of Interleukin-6 Signaling Suppresses Experimental Autoimmune Uveoretinitis by the Inhibition of Inflammatory Thl7 Responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hohki S, Ohguro N, Haruta H, Nakai K, Terabe F, Serada S, Fujimoto M, Nomura S, Kawahata H, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: Experimental Eye Research. 巻: 91 ページ: 162-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thl7細胞とレギュラトリーT細胞のバランスを決定する要因 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤本穣
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 53 ページ: 413-418
• [学会発表] The effect of IL-6 overproduction in vivo on wound healing (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujiimoto M, Kotobuki Y, Kitaba S, Ukita T, Terabe F, Haruta H, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: Cytokines in Infectious Diseases, Autoimmune Disorders and Cancer (Cytokines 2010)
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-10-04
• [学会発表] The effect of IL-6 overproduction on T helper cell differentiation in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Terabe F, Ukita T, Mei Y, Serada S, Nishikawa T, Ripley B, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25