免疫難病モデルマウスを用いた生物学的製剤の分子作用機序の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591276
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 藤本 穣 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究事業部, 主任研究員 (00379190)
• キーワード: 生物学的製剤 / サイトカイン / 難病モデル動物

研究概要

クローン病モデルマウス:
クローン病モデルマウスに関して、これまでの検討により、TNFα阻害療法とIL-6阻害療法の比較を行い、その治療効果および作用機序の違いについて明らかにした。最近、新たな生物学的製剤としてCTLA4-Tg(abatacept)が実用化されているが、その作用機序の特性はこれまで十分検討されていない。本年度においては、製剤間の作用の差異をより明確にするためクローン病モデルマウスのCTLA4-Tgによる治療実験を行った。本モデルに対するCTLA4-Tgの予防的投与は、TNFα阻害療法とIL-6阻害療法とほぼ同等の効果を発揮し、腸炎および体重減少を抑制した。またCTLA4-Tgの予防的投与は、著明なるヘルパーT細胞増殖抑制効果を示し、CTLA4-TgがヘルパーT細胞を標的としていることが明らかとなった。本製剤は、TNFα阻害療法と同様に治療的投与によっても効果を示したが、ヘルパーT細胞への作用やサイトカイン産生などへの作用については、両者の間に明らかな違いが見られており、作用機序の違いを反映しているものと考えられる。現在その詳細な機序を解明している。
顕微鏡的多発血管炎(MPA)モデルマウス:
本年度においては、オプションとして想定していた別手法による疾患誘導プロトコールにより、MPO欠損マウスに対してあらかじめMPO蛋白による免疫を試み、免疫後のMPO欠損マウスより調整したリンパ球を採取し、リンパ球欠損マウス(rag2欠損マウス)へとトランスファーすることで疾患誘導を試みた。血管炎によると考えられる体重変化や尿所見の変化が得られており、さらなる疾患誘導および治療プロトコールの最適化を図っている。

研究成果

• [雑誌論文] Serum leucine-rich alpha-2 glycoprotein is a disease activity biomarker in ulcerative colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Serada S, Fujimoto M, Terabe F, Iijima H, Shinzaki S, Matsuzaki S, Ohkawara T, Nezu R, Nakajima S, Kobayashi T, Plevy SE, Takehara T, Naka T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: (in press)
  • DOI: Doi:10.1002/ibd.22936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of melanocyte function by Th17-related cytokines : significance of Th17 cell infiltration in autoimmune vitiligo vulgaris (2012)
  • 著者名/発表者名: Kotobuki Y, Tanemura A, Yang L, Itoi S, Wataya-Kaneda M, Murota H, Fujimoto M, Serada S, Naka T, Katayama I
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 25(2) ページ: 219-230
  • DOI: Doi:10.1111/j.1755-148X.2011.00945.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of interleukin-6 receptor alleviates disease in mouse model of scleroderma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitaba S, Murota H, Terao M, Azukizawa H, Terabe F, Shima Y, Fujimoto M, Tanaka T, Naka T, Kishimoto T, Katayama I
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180(1) ページ: 165-176
  • DOI: Doi:10.1016/j.ajpath.2011.09.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periostin, a matricellular protein, accelerates cutaneous wound repair by activating dermal fibroblasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Ontsuka K, Kotobuki Y, Shiraishi H, Serada S, Ohta S, Tanemura A, Yang L, Fujimoto M, Arima K, Suzuki S, Murota H, Toda S, Kudo A, Conway S, Izuhara K, Katayama I, Naka T
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 21(5) ページ: 331-336
  • DOI: 10.1111/j.1600-0625.2012.01454.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6によるレギュラトリーT細胞の抑制:nTregとiTregの相違 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤本穣、寺部文隆、仲哲治
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 57(1) ページ: 79-86
• [雑誌論文] Antiproliferative effect of SOCS-1 through the suppression of STAT3 and p38 MAPK activation in gastric cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Souma Y, Nishida T, Serada S, Iwahori K, Takahashi T, Fujimoto M, Ripley B, Nakajima K, Miyazaki Y, Mori M, Doki Y, Sawa Y, Naka T
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: (in press)
  • DOI: Doi:10.1002/ijc.27350
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6-mediated Th17 differentiation through RORγt is essential for the initiation of experimental autoimmune myocarditis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Iwakura T, Matsui K, Kawaguchi H, Obana M, Hayama A, Maeda M, Izumi Y, Komuro I, Ohsugi Y, Fujimoto M, Naka T, Kishimoto T, Nakayama H, Fujio
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 91(4) ページ: 640-8
  • 査読あり
• [学会発表] Leucine rich alpha 2 glycoprotein (LRG) is a novel biomarker for monitoring disease activity in patients with Ulcerative Colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Serada, Minoru Fujimoto, Fumitaka Terabe, Tetsuji Naka
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] TGFbeta1 promotes bleomycin-induced murine dermal sclerosis via its downstream molecule of periostin (2011)
  • 著者名/発表者名: Yan L, Fujimoto M, Serada S, Murota H, Kotobuki Y, Kitaba S, Katayama I, Naka T
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of International Cytokine Society and International Society for Interferon and Cytokine Research
  • 発表場所: イタリア(フィレンツェ)
  • 年月日: 2011-10-11
• [学会発表] Nuclear receptor PPAR-gamma interacts with IRF7 to negatively regulate TLR7/9-mediated type I interferon production and the development of murine lupus (2011)
  • 著者名/発表者名: Ripley B, Fujimoto M, Han A, Millrine D, Lee S, Kawai T, Akira S, Naka T, Kishimoto T
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of International Cytokine Society and International Society for Interferon and Cytokine Research
  • 発表場所: イタリア(フィレンツェ)
  • 年月日: 2011-10-10
• [学会発表] Tregの分化、機能におけるIL-6の作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤本穣、仲哲治
  • 学会等名: 第31回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザ(東京)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 定量的プロテオーム解析による子宮内膜癌抗原蛋白質の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Serada, Takuhei Yokoyama, Takayuki Enomoto, Shinya Matsuzaki, Akiko Morimoto, Ayako Kim, Minoru Fujimoto, Tadashi Kimura, Tetsuji Naka
  • 学会等名: 第9回日本プロテオーム学会
  • 発表場所: 新潟市朱鷺メッセ
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] MYD88 GENE KNOCKOUT INHIBITS THE DEVELOPMENT OF LUPUS-LIKE DISEASE IN NZB/W F1 MICE (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Ohkawara, B. Ripley, M. Fujimoto, T. Naka
  • 学会等名: EULAR
  • 発表場所: イギリス(ロンドン)
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] NUCLEAR RECEPTOR PPAR-GAMMA NEGATIVELY REGULATES TYPE I INTERFERON PRODUCTION VIA INTERACTION WITH IRF7 (2011)
  • 著者名/発表者名: B. Ripley, M. Fujimoto, S. Serada, L.-L. Yang, F. Terabe, Y.-M. Han, T. Ohkawara, T. Nishikawa, T. Naka
  • 学会等名: EULAR
  • 発表場所: イギリス(ロンドン)
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] PERIOSTIN GENE KNOCKOUT IS PROTECTIVE AGAINST THE DEVELOPMENT OF BLEOMYCIN-INDUCED MURINE SKIN SCLERODERMA (2011)
  • 著者名/発表者名: L. Yang, M. Fujimoto, S. Serada, H. Murota, B. Ripley, S. Kitaba, Y. Kotobuki, T. Naka, I. Katayama
  • 学会等名: EULAR
  • 発表場所: イギリス(ロンドン)
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] Quantitative proteomic analysis of cell-surface membrane proteins : Biomarker discovery in endometrial cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuhei Yokoyama, Takayuki Enomoto, Satoshi Serada, Shinya Matsuzaki, Toshihiro Kimura, Yutaka Ueda, Masami Fujita, Kiyoshi Yoshino, Ayako Kim, Minoru Fujimoto, Tadashi Kimura, Tetsuji Naka
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: アメリカ(オーランド)
  • 年月日: 2011-04-06
• [学会発表] SOCS-1, -3 gene delivery in gastric cancer cells induces a potent anti-proliferative effect via the suppression of JAK/STAT and P38 MAPK signaling pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Maiko Urase, Satoshi Serada, Yoshihito Souma, Kouta Iwahori, Kazuki Shimada, Toshirou Nishida, Minoru Fujimoto, Tetsuji Naka
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: アメリカ(オーランド)
  • 年月日: 2011-04-04