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RAなどの自己免疫疾患の制御には、制御性T細胞(Treg)が重要な役割を演じているが、Foxp3の誘導メカニズムは十分解明されていない。また、ヒトでは、TCR刺激やTGF-betaによって誘導されるFoxp3の発現は、低レベルで一過的であり、この発現細胞は抑制機能を持たないことが明らかになった。ヒトFoxp3の発現を増強させ、安定させる物質があれば、ヒトにおいても抑制機能を持つ誘導型Treg(iTreg)が誘導できる。このため、本研究では、制御性T細胞の分化誘導を促進させる生理活性物質を網羅的に解析し、これらの物質のヒト制御性T細胞の分化誘導における役割と機序を解明することを目的とする。まず最初に、生理活性脂質や核内受容体リガンドなどのライブラリーから、Foxp3の発現が増強する物質をスクリーニングし、14種類得た。これらのうち、PPARalphaおよびgammaアゴニストのヒトTregの分化誘導機序について解析した。方法として、PPARalphaおよびgammaアゴニストを添加したiTregのFoxp3発現およびサイトカイン量、抑制試験、Foxp3プロモータ領域のメチル化などを検討した。その結果、nTregに対しては、PPARalphaおよびgammaアゴニストを添加しても、Foxp3の発現増強や抑制機能の増強は起こらなかった。一方、PPARアゴニストを投与した群では、コントロール(DMSO処理)群と比較して、5種類ともFoxp3の発現増強がみられた。機能的には、TGF-βのみで誘導したコントロールiTreg細胞は抑制機能はないが、PPARアゴニスト投与群では、5種類とも抑制機能を持ち、28日間の長期培養でも機能は維持された。この抑制機能の獲得は、PPARアゴニストがTGF-betaと協調してDNMT発現を抑制することによって、Foxp3遺伝子プロモーター領域の脱メチル化を促進させ、Foxp3の発現が維持された。ATRAは、PPARアゴニストと協調して、iTregの誘導および抑制機能を亢進させた(J.Immunol 2010)。また、LPCはnTregからのTGF-betaの産生を亢進させ、免疫抑制機構を増強する(論文作成中)。
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