遺伝性ニューロパチーの病体解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591311
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 早坂 清 山形大学, 医学部, 教授 (20142961)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: Charcot-Marie-Tooth disease / CMT / denaturing high performance liquid chromatography / DHPLC / MLPA / multiplex ligation-dependent probe analysis

研究概要

遺伝性ニューロパチーを代表するCharcot-Marie-Tooth(CMT)病は2500人に1人と頻度が高い疾患である.多くの病因遺伝子が明らかにされてきたが,日本人の症例では欧米の報告と異なり,約半数の病因は不明である.日本人CMT病の遺伝的背景を明らかにし,病態に基づいた治療法の開発を試みるために,髄鞘型227例と軸索型136例を対象として解析した.既知の遺伝子については,感度の良いDHPLC法や直接塩基配列を決定し,質的異常について検索した.また,遺伝子の量的変化についてMPLA法を用いて検索した.結果として,日本人CMT病では,CMT1A重複の頻度は脱髄型CMT病も23%と高くなく,日本人CMT1Aの症例は,罹患を自覚せず,医療機関を受診していない可能性が考えられた.PMP22以外遺伝子においては,量的変化の関与は検出されなかった.髄鞘型では約50%,軸索型では約80%の病因が不明であった.
更に,候補遺伝子解析を行い,視神経萎縮,難聴,尿細管アシドーシス,性分化異常などを呈する兄妹例にOPA1遺伝子の複合ヘテロ接合変異検出した.腎障害を合併する2例において,IFN2遺伝子変異を検出した.SNPsを利用した連鎖解析を行い12q42に連鎖する1家系を見出した.
日本人におけるCMT病では,多くの症例において病因遺伝子が特定されず,次世代シークエンサーなどを用いた新たな候補遺伝子の検索を行う必要がある.

研究成果

• [雑誌論文] Molecular diagnosis and clinical onset of Charcot-Marie-Tooth disease in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Numakura C, Kijima K, Hayashi M, Hashimoto T, Hayasaka K
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56 ページ: 364-368
  • DOI: DOI:10.1038/jhg.2011.20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compound heterozygous PMP22 deletion mutations causing severe Charcot-Marie-Tooth disease type 1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Nakamura K, Kato M, Numakura C, Honma T, Seiwa C, Shirahata E, Kishikawa Y, Hayasaka K
  • 雑誌名: J. Hum. Genet 巻: 55 ページ: 771-773
  • DOI: DOI:10.1038/jhg.2010.106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurofilament light chain polypeptide (NEFL) gene mutations in Charcot-Marie-Tooth disease : Nonsense mutation probably causes a recessive phenotype (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Numakura C, Nakayama T, Saito K, Koide H, Oka N, Ando K, Honma A, Kishikawa Y, Hayasaka K
  • 雑誌名: J. Hum. Genet 巻: 54 ページ: 94-97
  • DOI: DOI:10.1038/jhg.2008.13
  • 査読あり
• [雑誌論文] The GARS gene is rarely mutated in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth neuropathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Hayasaka K
  • 雑誌名: J. Hum. Genet 巻: 54 ページ: 310-312
  • DOI: DOI:10.1038/jhg.2009.25
  • 査読あり
• [学会発表] 髄鞘型Charcot-Marie-Tooth病の病態解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林真貴子, 阿部暁子, 早坂清
  • 学会等名: 第115回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] 日本人におけるCharcot-Marie-Tooth病1A型重複について (2011)
  • 著者名/発表者名: 阿部暁子, 早坂清, ほか
  • 学会等名: 第114回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京グランドプリンスホテル新高輪国際館パミール(東京都)
  • 年月日: 2011-08-13