ケトン体代謝異常症の分子病態とその原因酵素遺伝子の発現調節機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591317
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 深尾 敏幸 岐阜大学, 医学系研究科, 教授 (70260578)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 遺伝・先天異常学 / 人類遺伝 / 先天代謝異常

研究概要

ケトン体代謝異常症のβ-ケトチオラーゼ(T2)欠損症およびサクシニル-CoA : 3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ(SCOT)欠損症の遺伝子診断の向上のためのMLPA法を確立した。また病態解析において、T2欠損症の軽症変異と臨床診断について、SCOT欠損症の5症例における臨床像、変異とその蛋白構造に与える影響について報告した。SCOT転写産物におけるスプライシングオーダーを健常者と2エクソンスキップする患者で解析した。肝臓特異的SCOT発現調節機構についてChiPアッセイなどを用いて解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Three Japanese patients with beta-ketothiolase deficiency whoshare a mutation, c. 431A> C(H144P) in ACAT1 : subtle abnormality in urinary organic acid analysis and blood acylvcarnitine analysis using tandem mass spectrometry. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Maruyama S, Ohura T, Hasegawa Y, Toyoshima M, Haapalainen AM<Kuwada N, Imamura M, Yuasa I, Wierenga RK, Yamaguchi S, Kondo N
  • 雑誌名: JIMD reports 巻: 3 ページ: 107-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences between human and rodent pancreatic islets : low pyruvate carboxylase, ATP citrate lyase and pyruvate carboxylation ; high glucose-stimulated acetoacetate in human pancreatic islets (2011)
  • 著者名/発表者名: Macdonald MJ, Longacre MJ, Stoker SW, Kendrick MA, Thonpho A, Brown LJ, Hasan NM, Jitrapakdee S, Fukao T, Hanson MS, Fernandez LA, Odorico J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 18383-18396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and molecular characterization of five patients with Succinyl-CoA : 3-ketoacid CoA transferase(SCOT) deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Sass JO, Kursula P, Thimm E, Wendel U, Ficicioglu C, Monastiri K, Guffon N, Varic I, Zabot M-T, Kondo N
  • 雑誌名: Biochimica Biophysica Acta Molecular Basis of Disease 巻: 1812 ページ: 619-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] A neonatal onset succinyl-CoA : 3-ketoacid CoA transferase(SCOT)-deficient patient with T435N and c. 658-666dupAACGTGATT p. N220_I222dup mutations in the OXCT1 gene (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Ishii T, Amano N, Kursula P, Takayanagi M, Murase K, Sakaguchi N, Kondo N, Hasegawa T.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 巻: 33 ページ: 636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carnitine palmitoyltransferase 2 deficiency : The time-course of blood and urinary acylcarnitine levels during initial L-carnitine supplementation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Fukao T, Kobayashi H, Teramoto T, Takayanagi M, Hasegawa Y, Yasuno T, Yamaguchi S, Kondo N
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 221 ページ: 191-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower Succinyl-CoA : 3-ketoacid-CoA Transferase(SCOT) and ATP Citrate Lyase In Pancreatic Islets of A Rat Model of Type 2 Diabetes : Knockdown of SCOT Inhibits Insulin Release In Rat Insulinoma Cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hasan NM, Longacre MJ, Seed-Ahmed M, Kendrick MA, Gu H, Ostenson CG, Fukao T, Macdonald MJ
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 499(1-2) ページ: 62-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation(c. 951C> T) in an exonic splicing enhancer results in exon 10 skipping in the human mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Horikawa R, Naiki Y, Tanaka T, Takayanagi M, Yamaguchi S, Kondo N
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 100 ページ: 339-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] A common mutation, R208X, identified in Vietnamese patients with mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase(T2) deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Nguyen HT, Nguyen NT, Vu DC, Can NTB, Pham ATV, Nguyen KN, Kobayashi H, Hasegawa Y, Bui TH, Niezen-Koning KE, Wanders RJA, de Koning T, Nguyen LT, Yamaguchi S, Kondo N
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 100(1) ページ: 37-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] CpG islands around exon 1 in Succinyl-CoA : 3-ketoacid CoA transferase(SCOT) gene were hypomethylated even in human and mouse hepatic tissues where SCOT gene expression was completely suppressed. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Zhang G, Matsuo N, Kondo N
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 3 ページ: 355-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different Clinical Presentation in Siblings with Mitochondrial Acetoacetyl-CoA Thiolase Deficiency and Identification of Two Novel Mutations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Thummler S, Dupont D, Acquaviva C, Fukao T, de Ricaud D
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 220 ページ: 27-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and molecular investigations of 5 Japanese patients with mitochondrial trifunctional protein deficiency. (2009)
  • 著者名/発表者名: Purevsuren J, Fukao T, Hasegawa Y, Fukuda S, Kobayashi H, Yamaguchi S
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 98 ページ: 372-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased levels of metabolic enzymes in pancreatic islets of patients with type 2 diabetes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Macdonald MJ, Longacre MJ, Langberg EC, Tibell A, Kendrick MA, Fukao T, Ostenson CG
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 52 ページ: 1087-1091
  • 査読あり
• [学会発表] β-ケトチオラーゼ欠損症の遺伝子診断: MLPA法の確立とエクソン欠失、重複の検出 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸,堀友博,近藤直実
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 20111124-26
• [学会発表] 日本人HMG-CoAリアーゼ欠損症の臨床像:研究班におけるアンケート調査から (2011)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸、山口清次、高柳正樹、重松陽介、新宅治夫、堀川玲子
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 20111124-26
• [学会発表] 急性胃腸炎を契機に発見されたSCOT(サクシニル-CoA : 3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ)欠損症の1例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡和田祥子,加藤寛幸,勝又元,古田千左子,関根裕司,山内豊浩,深尾敏幸
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 20111124-26
• [学会発表] SCOT hnRNAにおけるスプライシングオーダー:エクソン12と13をスキップする症例の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀友博,深尾敏幸, Paul M. Fernhoff, Cary Harding,近藤直実
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 20111124-26
• [学会発表] Establishment of MLPA method for ACAT1 gene and identification of intragene deletions and duplication caused by Alu sequence-mediated non-equal homologous recombination in beta-ketothiolase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Hori T, Boneh A, Kondo N
  • 学会等名: 2011 Annual symposium of Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Geneva, Swizerland
  • 年月日: 20110830-0902
• [学会発表] HMG-CoA lyase deficiency in Japan : Question-based follow-up study (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Yamaguchi S, Takayanagi m, Shigematsu Y, Ishige M, Tanaka T, Takahashi T, Ihara T, Murakami J, Ohtsu Y, Onigata K, Kosaka K, Yorifuji T, Kondo N
  • 学会等名: 2011 Annual symposium of Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Geneva, Swizerland
  • 年月日: 20110830-0902
• [学会発表] β-ケトチオラーゼ欠損症の遺伝子診断: MLPA法の確立とエクソン欠失、重複の検出 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸,堀友博,近藤直実
  • 学会等名: 第114回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110415-17
• [学会発表] 先天性ケトン体代謝異常症の発症形態と患者数の把握のための調査研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 学会等名: 第14回中部出生前医療研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-03-05
• [学会発表] 「先天性ケトン体代謝異常症の発症形態と患者数の把握、診断指針に関する研究」先天性ケトン体代謝異常症(T2欠損症、SCOT欠損症)の診断指針.日本での診断された症例の検討から (2010)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸、山口清次、重松陽介、高柳正樹、新宅治夫、堀川玲子
  • 学会等名: 第52回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20101021-23
• [学会発表] サクシニル-CoA : 3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ(SCOT)欠損症5症例の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸、堀友博、近藤直実
  • 学会等名: 第52回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20101021-23
• [学会発表] 間欠的嘔吐、不機嫌で発症した男児遅発性OTC欠損症の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀友博、深尾敏幸、深澤佳絵、寺澤大祐、近藤直実
  • 学会等名: 第52回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20101021-23
• [学会発表] Subtle abnormality in urinary organic acid and blood acylcarnitine profiles may result in misdiagnosis of beta-ketothiolase(T2) deficiency with mild mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Maruyama S, Ohura T, Toyoshima M, Mushimoto Y, Kobayashi H, Hasegawa Y, Yamaguchi S, Kondo N
  • 学会等名: 2010 Annual symposium of Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 20100831-0903
• [学会発表] Clinical and molecular studies of five patients with succinyl-CoA : 3-ketoacid CoA transferase deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Sass, JO, Thimm E, Wendel U, Ficicioglu C, Monastiri K, Guffon N, Baric I, Zabot M-T, Kondo N
  • 学会等名: 2010 Annual symposium of Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 20100831-0903
• [学会発表] Clinical and laboratory features of mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase(T2) deficiency in Viet Nam (2010)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Thi Hoan, Nguyen Ngoc Khanh, Vu Chi Dung, Bui Phuong Thao, Can Thi Bich Ngoc, Khu Khanh Dung, Seiji Yamaguchi, Toshiyuki Fukao, Nguyen Thanh Liem
  • 学会等名: The 1st Asian Congress for Inhetited Metabolic Diseases
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20100307-10
• [学会発表] A common mutation R208X identified in Vietnamese patients with mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase(T2) deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukao, Hoan Thi Nguyen, Nhan Thu Nguyen, Ngoc Thi Bich Can, Dung Chi Vu, Anh Thi Van Pham, Khanh Ngoc Nguyen, Hironori Kobayashi, Yuki Hasegawa, Thao Phuong Bui, Liem Thanh Nguyen, Seiji Yamaguchi, Naomi Kondo
  • 学会等名: The 1st Asian Congress for Inhetited Metabolic Diseases
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20100307-10
• [学会発表] β-ケトチオラーゼ欠損症の分子病態: Exonic splicing enhancer変異の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸,堀川玲子,内木康博,田中藤樹,近藤直実
  • 学会等名: 第51回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091105-07
• [学会発表] An exonic splicing mutation identified in a beta-ketothiolase-deficient patient (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Naiki Y, Tanaka, Kondo N
  • 学会等名: 11th International Congress of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: SanDiego, USA
  • 年月日: 20090829-0902
• [学会発表] エクソン内1塩基置換により, Exonic splicing Enhancer配列に影響し,エクソンスキップを来したミトコンドリアアセトアセチル-CoAチオラーゼ(T2)の1症例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸,近藤直実,内木康博,堀川玲子,田中藤樹
  • 学会等名: 第54回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090824-26
• [図書] Vii遺伝子検査の実際2)先天性代謝異常症:有波忠雄、太田敏子、清水淑子、福嶋亜紀子、三村邦裕編集メディカルサイエンス遺伝子検査学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 総ページ数: 122-128
  • 出版者: 東京近代出版
• [図書] β-ケトチオラーゼ欠損症:山口清次編集有機酸代謝異常ガイドブックー臨床所見とGC/MSデータ解釈のノウハウ (2011)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 総ページ数: 56-57
  • 出版者: 東京,診断と治療社
• [図書] ケトン体代謝異常症:山口清次編集有機酸代謝異常ガイドブックー臨床所見とGC/MSデータ解釈のノウハウ (2011)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 総ページ数: 112-113
  • 出版者: 東京,診断と治療社
• [図書] ケトン体:高柳正樹専門編集小児科臨床ピクシス見逃せない先天代謝異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 総ページ数: 93-95
  • 出版者: 東京,中山書店
• [図書] ケトーシス:高柳正樹専門編集小児科臨床ピクシス見逃せない先天代謝異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 総ページ数: 14-17
  • 出版者: 東京,中山書店
• [図書] ケトン体利用異常症:高柳正樹専門編集小児科臨床ピクシス見逃せない先天代謝異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 総ページ数: 218-221
  • 出版者: 東京,中山書店
• [図書] β-ケトチオラーゼ欠損症:高柳正樹専門編集小児科臨床ピクシス見逃せない先天代謝異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 総ページ数: 260-262
  • 出版者: 東京,中山書店
• [図書] 急性胃腸炎を契機に急激な意識障害を起こした9ヶ月男児:遠藤文夫,山口清次,高柳正樹,深尾敏幸編集委員.症例から学ぶ先天代謝異常症.日常診療からのアプローチ (2009)
  • 著者名/発表者名: 浦澤林太郎,久保徹夫,深尾敏幸
  • 総ページ数: 100-102
  • 出版者: 東京診断と治療社
• [備考]
  • URL: http://www.ketone.jp/