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早老症は老化が異常に早期からおこり急速に進行する稀な病態で、若年期より動脈硬化や皮膚の老化を呈し、脂肪萎縮、骨格形成異常や成長障害を合併する。病的状態である早老症に対する研究は、生理的老化の病態解明や治療開発への手がかりとなる。申請者らは長期フォロー中の早老症の日本人小児4例（2家系）を対象に以下の研究をおこなった。①早老症の一種でラミン代謝異常（ラミノパチー）の下顎先端異形成症（mandibuloacral dysplasia：MAD）ではラミンAのプロセッシングが障害され中間代謝物であるファルネシル化プレラミンAが蓄積し、核の形態と機能異常を来たす。海外では早老症progeriaの治療としてファルネシル化阻害剤の治験が開始されたが、ラミン代謝の代償経路としてgeranylgeranyltransferase 1によりprelamin Aがprenyl化されるため効果が不十分とされる。我々は早老症姉妹（ZMPSTE24の新規遺伝子変異証明）に対し、geranylgeranyl化抑制による上記代謝経路の阻害と核機能改善と破骨細胞機能抑制による骨吸収抑制を目的に骨粗鬆治療薬であるaminobisphoshonateを継続投与した。治療開始後は骨密度の改善（治療前は低下傾向）を認め、血管病変の出現を認めず、皮膚病変や脂肪萎縮の進行が横ばいとなり、治療効果を確認した。②既報の遺伝子変異（LMNAおよびZMPSTE24の遺伝子変異）を認めない他の早老症兄妹に関して、病因解明を目的として埼玉医科大学ゲノム医学研究センターと東京大学大学院新領域創成科学研究科との共同研究を実施した。全ゲノムシークエンス（Exome解析）と直接PCRをおこない、両親にヘテロ接合体変異を、患者らにホモ接合体変異を認めた。これらの遺伝子変異の機能解析を現在実施中であり、新規の早老症原因遺伝子を探求中である。
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