シトリン欠損症における糖質毒性と病態標識同定に基づく治療法の開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591337
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 佐伯 武頼 徳島文理大学, 健康科学研究所, 教授 (10056070)
• 研究分担者: 小林 圭子 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (70108869)
• キーワード: アスパラギン酸・グルタミン酸ミトコンドリア膜輸送体 / エタノール / グリセロール / glycerol 3-hosphate / シトリン欠損症 / 成人発症II型シトルリン血症(CTLN2) / NICCD

研究概要

申請者らはシトリン欠損症の病因遺伝子単離、欠損たんぱく質機能解明、疾患モデル確立と、独創的な研究を行ってきた。本研究の目的は、マウスモデルを用いてシトリン欠損症における病態形成に関わる糖質毒性の機構を解析し、その適切な病態指標を発見し、内科的治療法を確立することにある。本研究では、シトリン欠損症のほぼすべての症状は、糖質の毒性に起因すると想定し、疾患モデルマウスを用いて、糖質毒性が発揮される機構と糖を忌避する機構を、肝臓代謝分析によって解明し、「真の病態指標」を明確にし、現在、薬効が期待される物質(治療候補薬)がそれら代謝における「真の指標」にどのような影響を与えるかを解明し、治療法を開発確立することを目指している。
本年度は、シトリン欠損症において、発症に導くことが知られている、エタノールとグリセロールをモデルマウスが蔗糖と同様に忌避することを明らかにすると共に、肝臓内glycerol 3-phosphate(G3P)濃度をも上昇させることを見いだした。このことからG3Pを指標にして治療薬の検索が可能と考えられることを明らかにした。事実、血中アンモニア濃度の低下作用を示すトリプトン(カゼイン水解物)の投与は蔗糖によるG3P濃度上昇を抑制した。また、メタボローム解析により、G3P以外マーカーを検索中であり、クエン酸濃度変化が病態に関連する可能性を見い出しつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Histological findings in the livers of patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Kage M, Nagata I, (他16名), Kobayashi K, Saheki T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 40 ページ: 295-303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conventional diet therapy for hyperammonemia is risky in the treatment of hepatic encephalopathy associated with citrin deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukushima K, Yazaki M, Nakamura M, Tanaka N, Kobayashi K, Saheki T, Takei H, Ikeda S.
  • 雑誌名: Intern Med. 49 ページ: 1-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low levels of citrin(SLC25A13)expression in adult mouse brain restricted to neuronal clusters (2010)
  • 著者名/発表者名: Contreras L, Urbieta A, Kobayashi K, Saheki T, Satrustegui J.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 88 ページ: 1009-1016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustaining hypercitrullinemia, hypercholesterolemia and augmented oxidative stress in Japanese children with aspartate/glutamate carrier isoform 2-citrin-deficiency even during the silent period (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka H, Okano Y, Tsukahara H, Shigematsu Y, Momoi T, Yorifuji J, Miida T, Ohura T, Kobayashi K, Saheki T, Hirano K, Takayanagi M, Yorifuji T.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab. 97 ページ: 21-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency : clinical and laboratory investigation of 13 subjects in mainland of China (2009)
  • 著者名/発表者名: Song YZ, Li BX, Chen FP, Liu SR, Sheng JS, Ushikai M, Zhang CH, Zhang T, Wang ZN, Kobayashi K, Saheki T, Zheng XY.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis. 41 ページ: 683-689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation for type II citrullinemia from a heterozygous donor (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirai I, Kimura W, Suto K, Fzjimoto H, Watanabe T, Fuse A, Kobayashi K, Iijima M, Saheki T, Nakatsuka T, Sugawara Y, Makuuchi M.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 55 ページ: 2211-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency(NICCD)as a cause of liver disease in infants in the UK. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hutchin T, Preece MA, Hendriksz C, Chakrapani A, McClelland V, Okumura F, Song YZ, Iijima M, Kobayashi K, Saheki T, McKiernan P, Baumann U.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis. On line ページ: DOI 10.1007/510545-009-1116-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin deficiency is an important etiology for cholestatic liver disease in children (2009)
  • 著者名/発表者名: Song YZ, Ushikai M, Kobayashi K, Saheki T.
  • 雑誌名: Zhonghua Er Ke Za Zhi 47 ページ: 624-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency : a novel clinical phenotype (2009)
  • 著者名/発表者名: Song YZ, Guo L, Yang YL, Han LS, Kobayashi K, Saheki T.
  • 雑誌名: Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 11 ページ: 328-332
  • 査読あり
• [学会発表] Plenary Lecture Pathophysiology and therapy of citrin deficiency : consideration from analysis of the model mice (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐伯武頼, 小林圭子
  • 学会等名: The 1^<st> Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2010-03-09
• [学会発表] Citrin deficiency and current treatment concepts. (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐伯武頼, 小林圭子
  • 学会等名: Satellite Symposium to the 11th International Congress on Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: La Jolla, California, USA
  • 年月日: 2009-08-28
• [学会発表] シトリン欠損症原因遺伝子の発見が臨床に与えたインパクト (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐伯武頼、小林圭子
  • 学会等名: 第33回日本遺伝カウンセリング学会
  • 発表場所: 西宮
  • 年月日: 2009-07-25
• [学会発表] 日本で発見された先天代謝異常症シリーズ『シトリン欠損症の発見』 (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐伯武頼、小林圭子
  • 学会等名: 第5回日本先天代謝異常学会セミナー
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2009-07-18