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2011 年度 実績報告書

シトリン欠損症における糖質毒性の機構と病態指標同定に基づく治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21591337
研究機関熊本大学

研究代表者

佐伯 武頼  熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 特任教授 (10056070)

キーワードアスパラギン酸・グルタミン酸ミトコンドリア膜輸送体 / glycerol-3-phosphate / マウスモデル / 成人発症II型シトルリン血症(CTLN2) / 新生児肝内胆汁うっ滞症(NICCD) / シトリン欠損症
研究概要

申請者らはシトリン欠損症の病因遺伝子単離、欠損たんぱく質機能解明、疾患モデル確立と、独創的な研究を行ってきた。本研究の目的は、マウスモデルを用いてシトリン欠損症における病態形成に関わる糖質毒性の機構を解析し、その適切な病態指標を発見し、内科的治療法を確立することにある。本研究では、シトリン欠損症のほぼすべての症状は、糖質の毒性に起因すると想定し、疾患モデルマウスを用いて、糖質毒性が発揮される機構と糖を忌避する機構を、肝臓代謝分析によって解明し、「真の病態指標」を明確にし、現在、薬効が期待される物質(治療候補薬)がそれら代謝における「真の指標」にどのような影響を与えるかを解明し、治療法を開発確立することを目指している。これまでに、糖質投与時に肝内の代謝物異常をメタボローム解析によって解明し、病態指標としていくつかの候補を得てきた。本年度は、シトリン欠損症の発症原因である高濃度のグリセロールおよびエタノールの摂取をモデルマウスは嫌うこと、強制投与によって肝内ではglycero1-3-phosphateが最も明らかな変化を起こす代謝物であることを明らかにし、さらに糖質が多く、たんぱく質の少ない合成食AIN-93Mの投与はモデルマウスの食餌摂食量と体重を減少させること、たんぱく質、アミノ酸(アラニン、グルタミン酸)、ピルビン酸ナトリウム、ならびに中鎖脂肪酸からなるトリグリセリド(MCT)の添加は、食餌摂取量と体重の増加をもたらすことを見出し、これらがシトリン欠損症治療薬になりえることを示した。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (10件)

  • [雑誌論文] Altered postnatal development of cortico-hippocampal neuronal electric activity in mice deficient for the mitochondrial aspartate-glutamate transporter2012

    • 著者名/発表者名
      Gomez-Galan M.
    • 雑誌名

      J Cereb Blood Flow Metab

      巻: 32(2) ページ: 306-316

    • DOI

      10.1038/jcbfm.2011.129

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Metabolomic analysis reveals hepatic metabolite perturbations in citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mice, a model of human citrin deficiency2011

    • 著者名/発表者名
      Saheki T, 11名、Kobayashi K.(13番目)
    • 雑誌名

      Mol Genet Metab

      巻: 104(4) ページ: 492-500

    • URL

      http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genotypic and phenotypic features of citrin deficiency : five-year experience in a Chinese pediatric center2011

    • 著者名/発表者名
      Song YZ, Deng M, Chen FP, Wen F, Guo L, Cao SL, Gong J, Xu H, Jiang GY, Zhong L, Kobayashi K, Saheki T, Wang ZN
    • 雑誌名

      Int J Mol Med

      巻: 28(1) ページ: 33-40

    • DOI

      doi:10.3892/ijmm

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The mutation spectrum of the SLC25A13 gene in Chinese infants with intrahepatic cholestasis and aminoacidemia2011

    • 著者名/発表者名
      Fu HY, Zhang SR, Wang XH, Saheki T, Kobayashi K, Wang JS
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 46(4) ページ: 510-8

    • DOI

      DOI:10.1007/s00535-010-0329-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The characteristics of food intake in patients with type II citrullinemia2011

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M.
    • 雑誌名

      J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo)

      巻: 57(3) ページ: 239-245

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deficiency of the mitochondrial transporter of aspartate/glutamate aralar/AGC1 causes hypomyelination and neuronal defects unrelated to myelin deficits in mouse brain2011

    • 著者名/発表者名
      Ramos M.
    • 雑誌名

      J Neurosci Res

      巻: 89(12) ページ: 2008-2017

    • DOI

      10.1002/jnr.22639

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of PDK4 in the heart muscle of JVS mice, an animal model of systemic carnitine deficiency, does not appear to reduce glucose utilization by the heart2011

    • 著者名/発表者名
      Ushikai M.
    • 雑誌名

      Mol Genet Metab

      巻: 102(3) ページ: 349-355

    • DOI

      10.1016/j.ymgme.2010.11.167

    • 査読あり
  • [学会発表] シトリン欠損症の研究(1)モデルマウス肝病態のメタボローム解析2011

    • 著者名/発表者名
      佐伯武頼
    • 学会等名
      第53回日本先天代謝異常学会
    • 発表場所
      ホテルニューオータニ幕張(千葉)
    • 年月日
      2011-11-24
  • [学会発表] シトリン欠損症の研究(2)マウスモデルを用いる治療法の開発2011

    • 著者名/発表者名
      佐伯武頼
    • 学会等名
      第53回日本先天代謝異常学会
    • 発表場所
      ホテルニューオータニ幕張(千葉)
    • 年月日
      2011-11-24
  • [学会発表] 成人発症II型シトルリン血症(CTLN2)の治療法は他の高アンモニア血症治療とはまったく異なる2011

    • 著者名/発表者名
      佐伯武頼
    • 学会等名
      JDDW2011
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡)
    • 年月日
      2011-10-21
  • [学会発表] Overview of Citrin Defciiency : Pathophysiology and therapy for citrin deficincy based on the mouse model analysis2011

    • 著者名/発表者名
      Takeyori Saheki, Keiko Kobayashi
    • 学会等名
      International Symposium on Citrin Deficiency at Matsumoto
    • 発表場所
      ホテルブエナビスタ(長野)(招待講演)
    • 年月日
      2011-10-06
  • [学会発表] Reminiscence of Professor Keiko Kobayashi : Discovery of citrin deficiency2011

    • 著者名/発表者名
      Takeyori Saheki
    • 学会等名
      International Symposium on Citrin Deficiency at Matsumoto
    • 発表場所
      ホテルブエナビスタ(長野)
    • 年月日
      2011-10-06
  • [学会発表] Citrin deficiency : Pathophysiology, treatment and mouse model2011

    • 著者名/発表者名
      T. Saheki
    • 学会等名
      9th International Conference on Amino Acids, Peptides and Proteins
    • 発表場所
      北京(中国)
    • 年月日
      2011-08-03
  • [学会発表] Overview of citrin deficiency : SLC25A13 mutations and frequency, "Pathophysiology and therapy of citrin deficiency judging from analysis of the model mice"2011

    • 著者名/発表者名
      Takeyori Saheki
    • 学会等名
      AASPP-Seminar on Citrin Deficiency in Chengdu
    • 発表場所
      成都(中国)
    • 年月日
      2011-06-07
  • [学会発表] シトリン欠損症の発見から治療法開発まで2011

    • 著者名/発表者名
      佐伯武頼
    • 学会等名
      第7回近畿先天代謝異常研究会
    • 発表場所
      ホテルグランヴィア大阪(大阪)(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-04
  • [学会発表] 成人発症II型シトルリン血症における糖質等発症誘発因子の作用機構-モデルマウスの解析から2011

    • 著者名/発表者名
      佐伯武頼
    • 学会等名
      第47回日本肝臓学会総会
    • 発表場所
      グランパシフィックLEDAIBA(東京)
    • 年月日
      2011-06-02
  • [学会発表] モデルマウスを用いたシトリン欠損症の肝代謝病態とピルビン酸ナトリウムの治療効果2011

    • 著者名/発表者名
      佐伯武頼
    • 学会等名
      第58回日本実験動物学会総会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京)
    • 年月日
      2011-05-27

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公開日: 2013-06-26  

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