シトリン欠損症における糖質毒性の機構と病態指標同定に基づく治療法の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591337
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 熊本大学 (2011); 徳島文理大学 (2009-2010)
• 研究代表者: 佐伯 武頼 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 特任教授 (10056070)
• 研究分担者: 小林 圭子 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (70108869)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: シトリン / 成人発症II型シトルリン血症(CTLN2) / 新生児肝内胆汁うっ滞症(NICCD) / マウスモデル / 糖質毒性 / メタボローム解析

研究概要

新生児期に肝内胆汁うっ滞症(NICCD)を、成長後成人発症II型シトルリン血症(CTLN2)を呈するシトリン欠損症のモデルマウスを作成し、本疾患における糖質毒性を明らかにした。具体的にはショ糖経口投与後の肝内代謝をメタボローム解析によって網羅的に解析し、グリセロール-3-リン酸(G3P)がバイオマーカーとなることを明らかにした。さらに食事中の糖質(炭水化物)が多いと摂食量が低下し、体重減少を起こすこと、摂食量、体重減少の回復に有効な栄養成分として、たんぱく質、その成分のアミノ酸、ピルビン酸、ならびに中鎖脂肪酸を成分とするトリグリセリドを同定し、それらの肝内G3Pレベルへの効果を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Simple and rapid genetic testing for citrin deficiency by screening 11 prevalent mutations in SLC25A13 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, Sakamoto O, Matsubara Y, Saheki T, Kobayashi K, Ohura T, Kure S
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 105(4) ページ: 553-8
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme
  • 査読あり
• [雑誌論文] The characteristics of food intake in patients with type II citrullinemia. The characteristics of food intake in patients with type II citrullinemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Yazaki M, Kobayashi Y, Fukushima K, Ikeda S, Kobayashi K, Saheki T, Nakaya Y
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo) 巻: 57(3) ページ: 239-45
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/jnsv/57/3/57_3_239/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolomic analysis reveals hepatic metabolite perturbations in citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mice, a model of human citrin deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, 11名、Kobayashi K.(13番目)
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 104(4) ページ: 492-500
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotypic and phenotypic features of citrin deficiency : five-year experience in a Chinese pediatric center (2011)
  • 著者名/発表者名: Song YZ, Deng M, Chen FP, Wen F, Guo L, Cao SL, Gong J, Xu H, Jiang GY, Zhong L, Kobayashi K, Saheki T, Wang ZN
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 28(1) ページ: 33-40
  • DOI: doi:10.3892/ijmm
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mutation spectrum of the SLC25A13 gene in Chinese infants with intrahepatic cholestasis and aminoacidemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Fu HY, Zhang SR, Wang XH, Saheki T, Kobayashi K, Wang JS
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46(4) ページ: 510-8
  • DOI: DOI:10.1007/s00535-010-0329-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin deficiency and current treatment concepts (2010)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Inoue K, Tushima A, Mutoh K, Kobayashi K
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 100 ページ: 59-64
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2010.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conventional diet therapy for hyperammonemia is risky in the treatment of hepatic encephalopathy associated with citrin deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukushima K, Yazaki M, Nakamura M, Tanaka N, Kobayashi K, Saheki T, Takei H, Ikeda S
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 49 ページ: 243-7
  • DOI: DOI:10.2169/internalmedicine
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency(NICCD) as a cause of liver disease in infants in the UK (2009)
  • 著者名/発表者名: Hutchin T, 6名, Kobayashi K, Saheki T.(9番目), 他2名
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 巻: 11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustaining hypercitrullinemia, hypercholesterolemia and augmented oxidative stress in Japanese children with aspartate/glutamate carrier isoform 2-citrin-deficiency even during the silent period (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka H, 6名、Kobayashi K, Saheki T(9番目), 他2名
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 97 ページ: 21-6
  • DOI: 10.1016/j.metabol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency : clinical and laboratory investigation of 13 subjects in mainland of China (2009)
  • 著者名/発表者名: Song YZ, 8名, Kobayashi K, Saheki T(11番目), Zheng XY
  • 雑誌名: Dig Liver Dis 巻: 41(9) ページ: 683-9
  • DOI: 10.1016/j.dld.2008.11.014
  • 査読あり
• [学会発表] Overview of Citrin Defciiency : Pathophysiology and therapy for citrin deficincy based on the mouse model analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Saheki, K. Kobayashi
  • 学会等名: International Symposium on Citrin Deficiency at Matsumoto(招待講演)
  • 発表場所: ホテルブエナビスタ、長野
  • 年月日: 2011-10-06
• [学会発表] Citrin deficiency : Pathophysiology, treatment and mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Saheki
  • 学会等名: 9th International Conference on Amino Acids, Peptides and Proteins
  • 発表場所: 北京(中国)
  • 年月日: 2011-08-03
• [学会発表] CITRIN DEFICIENCY : PATHOPHYSIOLOGY AND TREATMENT BASED ON ANIMAL MODEL ANALYSIS (2010)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Inoue K, Ono H, Katsura N, Yokogawa M, Yoshidumi Y, Kobayashi K
  • 学会等名: 9th Asia Pacific Conference on Human Genetics
  • 発表場所: Hong Kong(china)
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] Plenary Lecture Pathophysiology and therapy of citrin deficiency : consideration from analysis of the model mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K
  • 学会等名: The 1st Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases
  • 発表場所: 福岡国際会議場, Fukuoka
  • 年月日: 2010-03-09
• [学会発表] Citrin deficiency and current treatment concepts (2009)
  • 著者名/発表者名: Saheki T., Kobayashi K.
  • 学会等名: Satellite Symposium to the 11th International Congress on Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: La Jolla, USA
  • 年月日: 2009-08-28
• [備考] Kobayashi K, Saheki T, Song YZ. Citrin deficiency. In : Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, editors. SourceGeneReviews^<TM>[Internet]. Seattle(WA): University of Washington, Seattle ; 1993-. 2005 Sep 16[updated 2012 Jan 05]
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181/
• [産業財産権] 成人発症II型シトルリン血症の診断方法 (2012)
  • 発明者名: 小林圭子、佐伯武頼、ステファンWシェーラー
  • 権利者名: 小林圭子、佐伯武頼
  • 産業財産権番号: 特許、特許第4480199号
  • 取得年月日: 2012-06-08