神経芽腫がん幹細胞標的治療法の開発に向けたポリコーム蛋白Bmil1のターゲット検索

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591377
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 上條 岳彦 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ, 部長 (90262708)
• キーワード: BMI1 / ポリコーム / アポトーシス

研究概要

1.神経芽腫細胞において、BMI1ノックダウンでRUNX3転写再活性化(de-repression)が起きるかをqPCRおよびsemi-quantitative RT-PCRで検討したところ、複数の細胞株(神経芽腫SH-SY5Y,NB69)でRUNX3転写再活性化が認められた。さらに小細胞肺がん細胞株SBC-3,QG90でもRUNX3転写再活性化が認められ、BMI1によるエピジェネティックなRUNX3転写抑制が、組織を超えた普遍的な現象であることが示唆された。
2.BMI1ノックダウンによって様々な神経芽腫細胞で細胞死を誘導できることを見出している。この細胞死はアポトーシスであり、現在そのメカニズムを解析している。このBMI1ノックダウン由来アポトーシスのメカニズムを詳細に検討したところ、RUNX3の占める役割よりもBMI1ノックダウンによるDNAダメージ誘導が重要な役割を行っていることを見出した。BMI1ノックダウンによって、まずヌードマウス移植腫瘍の顕著な増殖抑制とアポトーシス誘導をTUNEL法で明らかにした。さらに細胞レベルの実験においてBMI1ノックダウン誘導アポトーシスに先立って、DNAダメージの際に認められるγ-H2Xの増加と、ATMSer1981リン酸化の増加が認められることを見出した。これは神経芽腫におけるBMI1ノックダウン由来アポトーシスのメカニズムとしてきわめて重要と考えられる。
3.上記のBMI1ノックダウン由来アポトーシスについては、BMI1のポリコームタンパクとしての機能が重要化が明らかにされていなかった。そこでBMI1ノックダウンに先立ってポリコームタンパクPRC2群のKey分子EZH2またはPRC1群のKey分子Ring1b(ヒストンH2ユビキチンリガーゼ)をレンチウイルスで発現し、このアポトーシスをキャンセルできるかを検討したが、部分的なものであった。BMI1のポリコームに関連しない機能が、このアポトーシス誘導に重要である可能性が示唆された。難治性神経芽腫の分子標的療法開発に重要な知見と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Role of stemness-related molecules in neuroblastoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamijo T
  • 雑誌名: Pediatric Research 巻: 71巻 ページ: 511-5
  • DOI: PMID:22430387
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD133 suppresses neuroblastoma cell differentiation via signal pathway-modification (2011)
  • 著者名/発表者名: Takenobu H, Shimozato O, Nakamura T, Ochiai H, Yamaguchi Y, Ohira M, Nakagawara A, Kamijo T (corresponding author)
  • 雑誌名: ONCOGENE 巻: 30巻 ページ: 97-105
  • DOI: PMID:20818439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian Polycomblike Pcl2/Mtf2 is a novel regulatory component of PRC2 that can differentially modulate Polycomb activity at both the Hox gene cluster and at Cdkn2a genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Li X, Isono K, Yamada D, Endo TA, Endoh M, Shinga J, Koseki YM, Otte AP, Casanova M, Kitamura M, Kamijo T, Sharif J, Ohara O, Toyada T, Bernstein BE, Brockdorff N, Koseki H
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 31 ページ: 351-64
  • DOI: PMID:21059868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bmi1 regulates cell fate via tumor suppressor WWOX repression in small cell lung cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Takenobu H, Akita N, Nakazawa A, Ochiai H, Shimozato O, Fujimura YI, Koseki H, Yoshino I, Kimura H, Nakagawara A, Kamijo T (corresponding author)
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102巻 ページ: 983-990
  • DOI: PMID:21276135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the MDM2-P53 Pathway and Tumor Growth by PICT1/GLTSCR2 via Nucleolar RPL11 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Kawahara K, Nishio M, Mimori K, Kogo R, Hatnada K, Itoh B, Wang J, Komatsu Y, Yang YR, Hikasa H, Horie Y, Yamashita T, Kamijo T, Zhang Y, Zhu Y, Prives C, Nakano T, Mak TW, Sasaki T, Tomohiko Maehama T, Mori M, Suzuki A
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 17巻 ページ: 944-51
  • DOI: PMID:21804542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disappearance of Minimal Residual Disease After the Early Withdrawal of Immunosuppressants in a Patient With Juvenile Myelomonocytic Leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa R, Matsuda K, Sakashita K, Nakazawa Y, Tanaka M, Saito S, Yoshikawa K, Kamijo T, Shiohara M, Koike K
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 56巻 ページ: 501-2
  • DOI: PMID:21225940
  • 査読あり
• [学会発表] 神経芽腫/脳腫瘍スフェア特異的なCD133発現調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹信尚典, 下里修, 秋田直洋, 山口陽子, 吉田早哉香, 落合秀匡, 大平美紀, 中川原章, 上條岳彦
  • 学会等名: 第53回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 前橋市
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] BMI1発現抑制による難治性神経芽腫の細胞死・分化誘導療法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋田直洋, 竹信尚典, 落合秀匡, 永瀬浩喜, 中川原章, 上條岳彦
  • 学会等名: 第53回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 前橋市
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] 神経芽腫の予後に相関するマイクロRNA発現パターンの検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 磯貝恵理子, 中村洋子, 上條岳彦, 中川原章
  • 学会等名: 第53回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 前橋市
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] 神経芽腫におけるゲノム分類と国際病理分類(INPC)との比較検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡松千都子, 中澤温子, 大平美紀, 上條岳彦, 中川原章
  • 学会等名: 第53回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 前橋市
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] 神経芽腫の生物学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上條岳彦
  • 学会等名: 第53回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 前橋市
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Shf, a novel adaptor protein, inhibits ALK-mediated suvival signals in neuroblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takagi, Yasutoshi Tatsumi, Atsushi Takatori, Miki Ohira, Takehiko Kamijo, Satoshi Kondo, Akira Nakagawara
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] Expresion Changes of cancer stem-like cell marker in XRCC4 deficient human colon cancer cells after X-ray irradiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Sei Sai, Kazuhiko Oonishi, Masahiko Mori, Takehiko Kamijo, Shigeru Yamada, Tadashi Kamada
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] Acquired multi-drug resistance in human colon cancer cells by sphere formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Nakashima, Osamu Shimozato, Hisanori Takenobu, Toshinori Ozaki, Akira Nakagawara, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] Tumor sphere specific CD133 regulation in neuroblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Hisanori Takenobu, Osamu Shimozato, Nobuhiro Akita, Yohko Yamaguchi, Sayaka Yoshida, Akira Nakagawara, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] CD133 plays roles in keeping the undifferentiated status of human colon cancer cells via PI3K/AKT activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Osamu Shimozato, Kumiko Nakashima, Hisanori Takenobu, Toshinori Ozaki, Akira Nakagawara, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] BMI1 regulates neuroblastoma apoptotic cell death and differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Akita, Hisanori Takenobu, Hiroki Nagase, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] Identificerion of prognosis-related miRNA expression profiles in neuroblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Miki Ohira, Eriko Isogai, Yohko Nakamura, Takehiko Kamijo, Akira Nakagawara
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] Genomic Approach to the prediction of chemotherapeutic sensitivity in osteosarcoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Iwata, Miki Ohira, Takehiko Kamijo, Tsukasa Yonemoto, Takeshi Ishii, Shin-ichiro Tatezaki, Akira Nakagawara
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] RUNX2 is involved in p53-mediated DNA damage response (2011)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Kubo, Dan Wu, Akira Nakagawara, Takehiko Kamijo, Toshinori Ozaki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] DMAP1 works as a novel 1p tumor suppressor via ATM/p53 activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yohko Yamaguchi, Hisanori Takenobu, Sayaka Yoshida, Miki Ohira, Atsushi Iwama, Akira Nakagawara, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] MDM2 impairs NOXA transcription and affects apoptotic cell death in a p53/p73-dependent manner in neuroblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Yun Shi, Hisanori Takenobu, Kenji Kurata, Yohko Yamaguchi, Ken-ichi Koike, Akira Nakagawara, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: The 5th International p63/p73 Workshop
  • 発表場所: リヨン(フランス)
  • 年月日: 20110600
• [学会発表] 幹細胞マーカーCD133は細胞内シグナル活性化を介して神経芽腫の増殖と分化を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹信尚典, 上條岳彦
  • 学会等名: 第116回小児血液腫瘍懇話会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110500
• [学会発表] Bmi1 regulates cell fate via tumor suppressor WWOX repression in small cell lung cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kimura, Hisanori Takenobu, Nobuhiro Akita, Osamu Shimozato, Hideki Kimura, Akira Nakagawara, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: AACR 102nd Annual Meeting 2011
  • 発表場所: フロリダ(アメリカ)
  • 年月日: 20110400
• [図書] Neuroblastoma : Role of MYCN/Bmi1 Pathway in Neuroblastoma. Pediatric Cancer, Volume 1, Neuroblastoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Kamijo
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: Springer Science+Business Media B.V.
• [備考]
  • URL: http://www.chiba-cc.jp/inst/jp/organization/005.html