バルプロ酸投与による胎児脳のヒストン修飾と新生児期神経回路へ及ぼす影響

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591421
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 桑形 麻樹子 昭和大学, 医学部, 客員教授 (70398684)
• 研究分担者: 影山 晴秋 昭和大学, 医学部, 助教 (00433839)
• 連携研究者: 塩田 清二 昭和大学, 医学部, 教授 (80102375)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 胎児医学 / 脳発達障害

研究概要

妊娠初期バルプロ酸(VPA)服用により出生児に見られる自閉症の発現機序を解明するために、VPAの薬理作用の一つであるヒストン脱アセチル化酵素阻害作用に注目し、VPA投与後の胎児脳におけるヒストン修飾とVPA投与後に胎児脳に発現する形態異常との関連性を調べた。SD、F344、WKラットを用いて検討した結果、胎児脳に認められる大脳皮質における細胞移動障害には系統差はなかったが、中脳の神経走行異常発現には系統差がみられたことから、VPA投与による一部の胎児脳への影響には遺伝的要因が関与するものと関与しないものがあることが明らかになった。また、胎生期VPA投与後のラット新生児期の神経回路を調べた結果、生後11日齢で既に恐怖性が高まっていることが明らかになった。なお、本研究ではVPAのHDAC阻害作用と胎児脳に発現する形態異常との関連性の有無を明らかにすることはできなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Use of the in vivo skin comet assay to evaluate the DNA-damaging potential of chemicals applied to the skin (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyoizumi T, Ohta R, Nakagawa Y, Tazura Y, Kuwagata M, Noguchi S, Yamakage K.
  • 雑誌名: Mutation research 巻: 743 ページ: 42-51
• [雑誌論文] Abnormal brain function of the rat neonate in a prenatal 5-bromo-2'-deoxyuridine(BrdU)-induced developmental disorder model (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Kuwagata M, Muneoka M, Wakai C, Senuma M, Shioda S
  • 雑誌名: Inter. J. Dev. Neurosci 巻: (in press)
• [雑誌論文] Seeking Gene Candidates Responsible for Developmental Origins of Health and Disease(DOHaD) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Rakwal R, Shibato J, Sawa C, Saito T, Murayama A, Kuwagata M, Kageyama H, Yagi M, Satoh K, Shioda S
  • 雑誌名: Congenit. Anom.(Kyoto) 巻: 51 ページ: 70-79
• [雑誌論文] Effects of the genotoxic agent 5-bromo-2'-deoxyuridine with or without pre-pubertal gonadectomy on brain monoamines and their metabolites in female rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwagata M, Muneoka K, Ogawa T, Shioda S
  • 雑誌名: Brain Res Bull 巻: 85 ページ: 207-11
• [雑誌論文] Distribution of the longevity gene product, SIRT1, in developing mouse organs (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Wakai C, Saito T, Murayama A, Mimura Y, Youfu S, Nakamachi T, Kuwagata M, Satoh K, Shioda S
  • 雑誌名: Congenit Anom.(Kyoto) 巻: 51 ページ: 70-79
• [雑誌論文] Teratogenicity and maternal effects of Lactobacillus brevis KB290 in rats and rabbits (2011)
  • 著者名/発表者名: Yakabe T, Takashima H, Kuwagata M, Fukao M, Kikuchi S, Yajima N.
  • 雑誌名: Food Chem Toxicol 巻: 49 ページ: 722-726
• [雑誌論文] Seeking gene candidates responsible for developmental origins of health and disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Rakwal R, Shibato J, Sawa C, Saito T, Murayama A, Kuwagata M, Kageyama H, Yagi M, Satoh K, Shioda S.
  • 雑誌名: Congenit Anom(Kyoto) 巻: 51 ページ: 110-25
• [雑誌論文] Hyperactivity induced by prenatal BrdU exposure across several experimental conditions (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwagata M, Ogawa T, Muneoka K, Shioda. S.
  • 雑誌名: Congenit Anom(Kyoto) 巻: 51 ページ: 177-182
• [雑誌論文] Use of the in vivo skin comet assay to evaluate the DNA-damaging potential of chemicals applied to the skin (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyoizumi T, Ohta R, Nakagawa Y, Tazura Y, Kuwagata M, Noguchi S, Yamakage K.
  • 雑誌名: Mutation research 巻: 726 ページ: 175-180
• [雑誌論文] Sex-specific effects of early neonatal progesterone treatment on dopamine and serotonin metabolism in rat striatum and frontal cortex (2010)
  • 著者名/発表者名: Muneoka K, Kuwagata M, Ogawa T, Shioda S.
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 18 ページ: 738-42
• [雑誌論文] Characteristic behavioral anomalies in rats prenatally exposed to 5-bromo-2'-deoxyuridine (2009)
  • 著者名/発表者名: Orito K., Morishima A., Ogawa T., Muneoka K., Kuwagata M., Takata J., Mishima K., Fujiwara M.
  • 雑誌名: Int J Dev Neurosci 巻: 27 ページ: 81-6
• [雑誌論文] An Attempt to Cell Recovery Factor in the Cell differentiation culture with the embryonic stem cell test(EST) (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai K., Kusakawa S., Tanoe A., Kuwagata M., Senuma M., Furuya M., Takashima H.
  • 雑誌名: J. Oral Tissue. Engin 巻: 6 ページ: 152-158
• [雑誌論文] Observation of fetal brain in a rat valproate-induced autism model ; a developmental neurotoxicity study (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuwagata M., Ogawa T., Shioda S., Nagata T.
  • 雑誌名: Int J Dev Neurosci 巻: 27 ページ: 399-405
• [雑誌論文] Biphasic effects of neonatal allopregnanolone on striatal dopamine metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Muneoka K., Kuwagata M., Shirayama Y, Ogawa T, Shioda S
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 20 ページ: 860-863
• [雑誌論文] Current problems of in vivo developmental neurotoxicity tests and a new in vivo approach focusing on each step of the developing central nervous system Congenit Anom(Kyoto)
  • 著者名/発表者名: Kuwagata M
  • 巻: (in press)
• [学会発表] Developmental Origins of Health and Disease(DOHaD)説に基づいた精神疾患のリスクに関与する遺伝子の検索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎・Rakwal, Randeep・柴藤淳子・齋藤智美・村山綾、宗岡克政・桑形麻樹子・塩田清二
  • 学会等名: 第117回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 甲府
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] Searching gene candidates responsible for risk of mental disorders in the mouse intrauterine underutrition model (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Kuwagata M, Shioda S
  • 学会等名: 51th SOT
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] Sodium(meta) arsenite exposure effects on the early developing rat fetal brain : A morpho-histopathogical examination (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwagata M, Senuma M, Furuya M, Takashima H, Shioda S
  • 学会等名: 51th SOT
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] Developmental Origins of Health and Disease説の責任遺伝子の網羅的検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎、Rakwal, Randeep、柴藤淳子、澤智華、影山晴秋、齋藤智美、村山綾、桑形麻樹子、佐藤和恵、塩田清二
  • 学会等名: 第38回日本トキシコロジー学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110700
• [学会発表] Current problems of in vivo study and new in vivo approach focusing on each step of the developing CNS (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑形麻樹子
  • 学会等名: DNTシンポジウム第51回日本先天異常学
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110700
• [学会発表] 妊娠マウスを用いたDOHaD責任遺伝子の網羅的検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎、Rakwal, Randeep、柴藤淳子、澤智華、齋藤智美、村山綾、桑形麻樹子、塩田清二
  • 学会等名: 第51回日本先天異常学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110700
• [学会発表] ラット胎生期ヒ素曝露の胎児脳発達への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 瀬沼美華、古谷真美、高島宏昌、太田亮、小川哲郎、桑形麻樹子
  • 学会等名: 第51回日本先天異常学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110700
• [学会発表] 低栄養環境に曝露されたマウス胎児の組織学的観察 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金高有里、小川哲郎、和田亘弘、中川咲、齋藤智美、村山綾、桑形麻樹子、塩田清二
  • 学会等名: 第51回日本先天異常学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110700
• [学会発表] 生活習慣病胎児期起因説に基づく生活習慣病関連遺伝子の網羅的検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎、Rakwal, Randeep、柴藤淳子、澤智華、影山晴秋、齋藤智美、村山綾、桑形麻樹子、佐藤和恵、塩田清二
  • 学会等名: 第11回日本抗加齢医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110500
• [学会発表] Unraveling the effects of development on the olfactory system in a BrdU-induced developmental disorder model rat (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwagata M, Ogawa T, Nagata T, Shioda S
  • 学会等名: 50th Society of Toxicology
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 20110300
• [学会発表] Global gene expression profiling analysis of food deprived maternal and fetal mice livers (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Rakwal R, Shibato J, Sawa C, Saito T, Murayama A, Kuwagata M, Shioda S
  • 学会等名: 50th Society of Toxicology
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 20110300
• [学会発表] ラット胎生期BrdU曝露脳発達障害モデルにおける嗅球の発生について (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑形麻樹子、小川哲郎、塩田清二、永田伴子
  • 学会等名: 第27回日本毒性病理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110127-28
• [学会発表] バルプロ酸暴露後のラット胎児大脳皮質の微細構造 (2011)
  • 著者名/発表者名: 熊谷文明、臼見憲司、丸茂秀樹、斉藤義明、永田伴子、桑形麻樹子
  • 学会等名: 第27回日本毒性病理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110100
• [学会発表] Functional analysis of nucleoprotein diet from via intestinal IgA secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Sawa C, Rakwal R, Ogawa T, Yofu S, Kuwagata M, Saito T, Murayama A, Usumi K, Matsunaga M, Satoh K, Shida S
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会、第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会
  • 発表場所: J. Physiol. Sci
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Anti-inflammatory effect of nucleoprotein diet in LPS-induced liver injury model in mice-A histopathological examination (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwagata M, Yofu S, Ogawa T, Murayama A, Saito T, Sawa C, Rakwal R, Usumi K, Matsunaga M, Satoh K, Shioda S
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会、第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会
  • 発表場所: J. Physiol. Sci
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Histological observation of fetal organs following prenatal undernutrition (2011)
  • 著者名/発表者名: Murayama A, Ogawa T, Saito T, Sawa C, Rakwal R, Kuwagata M, Shioda S
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会、第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会
  • 発表場所: J. Physiol. Sci
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Searching for gene candidates responsible for developmental origins of health and disease(DOHaD) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Rakwal R, Shibato J, Sawa C, Saito T, Murayama A, Kuwagata M, Shioda S
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会、第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会
  • 発表場所: J. Physiol. Sci
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] Abnormal brain function of neonates in a rat prenatal 5-bromo-2'-deoxyuridine-induced developmental disorder model (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Kuwagata M., Muneoka K., Wakai C., Senuma, M., Nagata T., Shioda S.
  • 学会等名: 40^<th> Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: San Diego,(USA)
  • 年月日: 20101200
• [学会発表] ラット胎生期BrdU曝露脳発達障害モデルにおける新生児(生後11日)脳の形態学的観察 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎、桑形麻樹子、永田伴子、塩田清二
  • 学会等名: 第50回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 20100700
• [学会発表] 胎生および新生児期の神経系における長寿遺伝子SIRT1の免疫組織学的観察 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎、若井千鶴、村山綾、斉藤智美、桑形麻樹子、塩田清二
  • 学会等名: 第50回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 20100700
• [学会発表] ラット胎生期バルプロ酸曝露の出生児脳の発達への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑形麻樹子、小川哲郎、塩田清二、永田伴子
  • 学会等名: 第50回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 20100700
• [学会発表] N, N'-ジフェニル-p-フェニレンジアミン(DPPD)により引き起こされたラット妊娠期間延長に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高島宏昌、瀬沼美華、桑形麻樹子、古川賢、古谷真美、吉田由香、丸茂秀樹、小島幸一、今井弘一
  • 学会等名: 第50回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 20100700
• [学会発表] Valproate-induced abnormal development neurotoxicity : fetal brain observation versus postnatal brain observations (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Kuwagata, T. Ogawa, S. Shioda, T. Nagata
  • 学会等名: 49^<th> Society of Toxicology
  • 発表場所: Salt Lake City
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] Detection of BrdU-induced developmental neurotoxicity by immunohistochemical observation of parvalbumin (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Ogawa, M. Kuwagata, T. Nagata, S. Shioda
  • 学会等名: 49^<th> Society of Toxicology
  • 発表場所: Salt Lake City
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] ラット胎生期バルプロ酸曝露による自閉症モデルの胎児および新生児脳の観察 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑形麻樹子、小川哲郎、影山晴秋、永田半子、塩田清二
  • 学会等名: 第115回日本解剖学会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] 胎生期バルプロ酸曝露動物における新生児評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑形麻樹子、小川哲郎、臼見憲司、熊谷文明、塩田清二、斉藤義明、永田伴子
  • 学会等名: 胎児脳観察と生後脳観察の比較第26回日本毒性病理学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20100200
• [学会発表] Lipopolysaccharide(LPS)反復投与によるマウス肝臓障害モデルに対する核酸・核タンパク摂取の効果-病理組織学的検討- (2010)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎、養父佐知子、澤智華、Randeep Rakwal、桑形麻樹子、斎藤智美、村山綾、中町智哉、佐藤和恵、宇住晃治、塩田清二
  • 学会等名: 第5回核酸・核タンパク機能性研究会
  • 発表場所: 恵庭
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] Observation of the longevity gene product, SIRT1 immunoreactivity in the developing mouse nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Wakai C, Saito T, Murayama A, Mimura Y, Youfu S, Kuwagata M, Nakamachi T, Sato K, Shioda S
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, IL
  • 年月日: 20091000
• [学会発表] ラット胎生期バルプロ酸曝露の胎児脳発達への影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桑形麻樹子、小川哲郎、塩田清二、永田伴子
  • 学会等名: 第49回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20090700
• [学会発表] ラット胎生期BrdU曝露脳発達障害モデルにおける新生児脳の機能形態学的異常の検出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎、桑形麻樹子、永田伴子、塩田清二
  • 学会等名: 第49回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20090700
• [学会発表] 低核酸餌暴露が生体に及ぼす影響について:ヤングアダルトマウス(13週齢)を用いた研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎・養父佐知子・齋藤智美・村山綾・三村雄一・中町智哉・桑形麻樹子・佐藤和恵・宇住晃治・塩田清二
  • 学会等名: 核酸・核タンパク機能性研究会第4回学術集会
  • 発表場所: 恵庭
  • 年月日: 20090700
• [学会発表] マウスの胎児および新生児期における主要臓器でのSIRT1発現の免疫組織学的観察 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小川哲郎・養父佐知子・齋藤智美・三村雄一・桑形麻樹子・中町智哉・若井千鶴・佐藤和恵・塩田清二
  • 学会等名: 第9回日本抗加齢医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090600
• [学会発表] BrlHan : WIST@ Jcl(GALAS)由来甲状腺腫大ラットの遺伝性矮小児におけるレボチロキシンナトリウム製剤投与効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高島宏昌、吉田由香、瀬沼美華、桑形麻樹子、丸茂秀樹、井上雪乃、佐藤旭、太田亮、小島幸一、青山博明
  • 学会等名: 実験動物学会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 20090500
• [図書] Transmitters and Modulators in Health and Disease-New Frontiers in Neuroscience- (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Kuwagata M, Shioda S
  • 総ページ数: 83-88
  • 出版者: Springer(Tokyo)
• [備考] 昭和大学医学部HPにて業績公開(第一解剖、アンチエイジング医学)