超早産児の神経学的後遺症としての高次脳機能障害についての病態研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591425
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 出口 貴美子 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所・疾病研究第二部, 研究生 (50227542)
• 研究分担者: 久保 健一郎 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20348791)
• キーワード: 神経科学 / 脳神経疾患 / 動物モデル / 脳・神経 / 病理学

研究概要

超早産児の神経学的後遺症として、大脳白質病変に起因する脳性麻痺とともに、最近は、多動や学習障害等の高次脳機能障害が注目されている。しかし、その高次脳機能障害の原因については、依然不明な点が多い。我々は、これまでに超未熟児剖検脳の神経病理学的解析を行った結果、虚血性脳障害を有する超早産児の脳では、白質障害以外に、脳室周囲の神経前駆細胞が傷害されていることを見いだした。超早産児にあたる在胎28週未満の時期は、脳の神経前駆細胞の皮質への移動が終了する直前であり、この時期の傷害がその後の神経細胞の皮質への移動の過程に影響を及ぼし、最終的に大脳皮質の発達を障害し、これが高次脳機能障害の原因の一つになるのではないかと仮説を立てた。そこで、本申請では、この仮説を検証するために、長期生存例を含む超早産児剖検脳の神経病理学的検索と、マウスを用いた周産期脳虚血モデルの構築とその解析を行い、超早産児の神経学的後遺症である高次脳機能障害の病態を明らかにする事を目的とする。
本年度は、astrocyteおよび放射状グリアのマーカーGFAP、神経細胞マーカーNeuNおよびMap2、層特異的マーカーTbr1などを用いて、様々なlineageごとの解析を進めた結果、放射状グリアの異常、白質内の異所性神経細胞、および皮質の層構造の異常を認めた。これらより、胎生期の特定の時期に虚血負荷がかかると、神経細胞の移動に障害をきたし、後に皮質の形成に障害を及ぼす事が示唆された。これはヒトの病理像と一致する所見であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of curcumin in a mouse model of Pelizaeus-Merzbacher disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu L-H, Morimura T, Numata Y, Yamamoto R, Inoue N, Antalfy B, Goto Y, Deguchi K, Osaka H, Inoue K
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 106 ページ: 108-114
  • DOI: DOI:10.1016/j.ymgme.2012.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] The outermost region of the developing cortical plate is crucial for both the switch of the radial migration mode and the Dab1-dependent "inside-out" lamination in the neocortex (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Honda T, Kawauchi T, Kubo K, Nakajima K
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 ページ: 9426-39
  • DOI: doi:10.1523/JNEUROSCI.0650-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reelin inhibits migration of sympathetic preganglionic neurons in the spinal cord of the chick (2011)
  • 著者名/発表者名: Yip YP, Zhou G, Kubo K, Nakajima K, Yip JW
  • 雑誌名: J Comp Neurol 巻: 519(10) ページ: 1970-8
  • DOI: DOI:10.1002/cne.22616
  • 査読あり
• [雑誌論文] DISC1-dependent switch from progenitor proliferation to migration in the developing cortex (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka K, Kamiya A, Oh EC, Kanki H, Seshadri S, Robinson JF, Murdoch H, Dunlop AJ, Kubo K, Furukori K, Huang B, Zeledon M, Hayashi-Takagi A, Okano H, Nakajima K, Houslay MD, Katsanis N, Sawa A
  • 雑誌名: Nature 巻: 473(7345) ページ: 92-6
  • DOI: doi:10.1038/nature09859
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性大脳白質形成不全症:Pelizaeus-Merzbacher病とその類縁疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上健, 他6名
  • 雑誌名: 脳と発達(総説) 巻: 43 ページ: 435-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABAergic precursor transplantation into the prefrontal cortex prevents phencyclidine-induced cognitive deficits (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka DH, 他4名
  • 雑誌名: The Journal of neuroscience 巻: 31(40) ページ: 14116-14125
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2786-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupted-in-Schizophrenia-1 (Disc1) is necessary for migration of the pyramidal neurons during mouse hippocampal development (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tomita, 他3名
  • 雑誌名: Human molecular genetics 巻: 20(14) ページ: 2834-2845
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr194
  • 査読あり
• [学会発表] 新たな超早産児の虚血性脳傷害モデルマウスを用いた解析(続報) (2011)
  • 著者名/発表者名: 出口貴美子、久保健一郎、仲島一範、井上健
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-05-28