バリア破綻による皮膚炎発症の機序:表皮セラミド欠損マウスを用いた解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591436
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 佐野 栄紀 高知大学, 教育研究部・医療学系, 教授 (80273621)
• 研究分担者: 中島 喜美子 高知大学, 教育研究部・医療学系, 講師 (20403892) ; 山本 真有子 高知大学, 教育研究部・医療学系, 助教 (20423478)
• キーワード: 乾癬 / 表皮セラミド / IL-17 / IL-23 / 表皮バリア / Th17 / γδT細胞

研究概要

アトピー性皮膚炎および乾癬の皮疹では表皮セラミドの減少が知られている。また乾癬においては最近セラミドの生合成に関わる酵素、serine palmityoiltransferase (SPT)の活性が低下していることが報告された。応募者らは表皮特異的SPT遺伝子破壊マウスK5.sptlc2-/-を用いた研究を行ってきた。このマウスは生後2週目よりバリア機能が破綻し、それに伴って皮膚炎を発症する。そこにランゲルハンス細胞の活性化が誘導されTh17,γδT細胞が所属リンパ節において増加する事実、および皮疹部のサイトカインの解析結果を1昨年度および昨年度報告した。最近、乾癬においてはIL-17産生性γδT細胞の関与が報告されている。従って、このマウスに生じる皮膚病変のみならず免疫学的変調も乾癬と類似するものと考えた。本年度の研究実績の概要を以下に述べる。1)このノックアウトマウスにおける皮疹部および所属リンパ節で増加するIL-17産生性γδT細胞(γδ-17)はVγ5が陰性であることより、表皮由来γδT細胞由来ではないことが明らかになった。2)このマウス皮疹部ではIL-12/23p40およびIL-23p19の遺伝子発現の上昇が見られたが、IL-12p35は正常マウスのレベルと変わらなかった。また皮疹部ではIL-23を産生するCD11c陽性細胞(樹状細胞)が多数浸潤している。3)IL-17産生性γδT細胞はIL-22も産生していることがFACS解析により明らかになった。4)このマウス皮疹の表皮細胞はStat3が活性化していることが免疫組織学的に証明された。5)このマウスに抗IL-12/23p40抗体を投与することによって皮膚に浸潤するγδT細胞の数が減少し、皮疹も軽快する。以上より、表皮セラミド減少に伴うγδ-17の誘導機構および皮疹発症の関与が明らかになり、乾癬モデルとなりうることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Stat3 as a therapeutic target for the treatment of psoriasis. A clinical feasibility study with STA-21, a Stat3 Inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi K, Takaishi M, Nakajima K, Ikeda M, Kanda T, Tarutani M, Iiyama T, Asao N, Digiovanni J, Sano S
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 131 ページ: 108-117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diminished regulatory T cells in cutaneous lesions of thymoma-associated multi-organ autoimmunity : A newly described paraneoplastic autoimmune disorder with fatal clinical course (2011)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa T, Azukizawa H, Kitaba S, Murota H, Umegaki N, Terao M, Sano S, Nakagiri T, Okumura M, Katayama I
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Immunology 巻: 164 ページ: 164-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] 18FDG PET/CT is a powerful tool for detecting subclinical arthritis in patients with psoriatic arthritis and/or psoriasis vulgaris (2011)
  • 著者名/発表者名: Takata T, Taniguchi Y, Ohnishi T, Kohsaki S, Nogami M, Nakajima H, Kumon Y, Terada Y, Ogawa Y,Tarutani M, Sano S
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 64 ページ: 144-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and effectiveness of a new enzyme-targeting radiosensitization treatment (KORTUC II) for intratumoral injection for low-LET radioresistant tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kubota K, Ue H, Tadokoro M, Matsui R, Yamanishi T, Hamada N, Kariya S, Nishioka A, Nakajima H, Tarutani M, Sano S
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 39 ページ: 553-560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetics of circulating Th17 cytokines and adipokines in psoriasis patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Nakajima K, Tarutani M, Morishige R, Sano S
  • 雑誌名: Archives of Dermatological Research 巻: 303 ページ: 451-455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered lipid profiles in the stratum comeum of Sjogren-Larsson Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Sano S, Uchida Y, Akiyama M, Morita Y, Shimizu H
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 303 ページ: 451-455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of Merkel cell polyomavirus in Japanese cutaneous squamous cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Imajoh M, Ikawa T, Nakajima H, Kamioka M, Nemoto Y, Ujihara T, Uchiyama J, Matsuzaki S, Sano S, Daibata M
  • 雑誌名: Journal of Clinical Virology 巻: 50 ページ: 37-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ramsay-Hunt syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Ueda S, Kudo T, Nakajima H, Nishioka R, Sano S, Terada Y
  • 雑誌名: Journal of Infection 巻: 62 ページ: 180-181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct roles of IL-23 and IL-17 in the development of psoriasis-like lesions in a mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Kanda T, Takaishi M, Shiga T, Miyoshi K, Nakajima H, Kamijima R, Tarutani M, Benson JM, Elloso MM, Gutshall LL, Naso MF, Iwakura Y, DiGiovanni J, Sano S
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 186 ページ: 4481-4489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide expression profiling of five mouse models identifies similarities and differences with human psoriasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Swindell WR, Johnston A, Carbajal S, Han G, Wohn C, Lu J, Xing X, Nair RP, Voorhees JJ, Elder JT, Wang XJ, Sano S, Prens EP, Digiovanni J, Pittelkow MR, Ward NL, Gudjonsson JE
  • 雑誌名: PLosOne 巻: 6;e18266 ページ: 1-20
  • 査読あり
• [学会発表] Induction of mesenchymal-epithelial transition in fibroblast-like spindle cancer cells by reprogramming factors (2011)
  • 著者名/発表者名: Takaishi M, Takeda J, Sano S
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Epicutaneous treatment with TLR7 agonist leads to lupus glomerulonephritis in wild-type mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Sano S, Yokogawa M, Takaishi M, Nakajima K, Kataoka S
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Novel imaging mass spectrometry to visualize essential epidermal barrier ceramides required for mammalian survival (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y, Goto-Inoue N, Hayasaka T, Zaima N, Nakajima K, Sano S, Holleran WM, Setou M
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Inhibitory effect of a cathepsin K inhibitor on the development of psoriasis-like lesions (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirai T, Kanda T, Nakajima K, Yamamoto M, Sano S
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Development of psoriasis-like lesions in a mouse model by IL-23-dependent but IL-22-independent signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Takaishi M, Nakajima K, Ouyang W, Sano S
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Psoriasis-like skin lesion induced by Raf-MAPK signaling requires Stat3 activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tarutani M, Miyoshi K, Takaishi M, Sano S
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Anti-tumor effect of imiquimod on UVB-induced SCC is mediated through Th1/Th17 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokogawa M, Shiga T, Nakajima K, Takaishi M, Tarutani M, DiGiovanni J, Sano S
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Topical tacrolimus treatment does not facilitate UV-induced carcinogenesis in a mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiga T, Kawamura K, Kamijima R, Yokogawa M, Tarutani M, Sano S
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Sebaceous glands as the primary target of EGFR-inhibitor in the development of papulopustular eruption (2011)
  • 著者名/発表者名: Takata T, Tarutani M, Sano S
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] T cell subcet of tumor-infiltrating lymphocytes predict prognosis of patients with cutaneous angiosarcoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Arakawa A, Kitoh A, Matsumura T, Konishi K, Sano S, Miyachi Y, Tanioka M
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] A novel link between Th17 cutokines and adipokines in psoriasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Nakajima K, Tarutani M, Morishige R, Sano S
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] IL-23 is essential, but IL-22 is dispensable for the development of psoriasis-like lesions in K5.Stat3C mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Takaishi M, Nakajima K, Wenjun Ouyang, Sano S
  • 学会等名: 41st Annual ESDR Meeting
  • 発表場所: Barcelona International Convention Centre (Spain)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] Inhibitory Effect of a Cathepsin K Inhibitor on the Development of Psoriasis-Like Lesions in a Mouse Model (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirai T, Kanda T, Nakajima K, Yamamoto M, Sano S
  • 学会等名: 41st Annual ESDR Meeting
  • 発表場所: Barcelona International Convention Centre (Spain)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] Increased expression of endothelin-1 in cultured keratinocyte by combined treatments with narrow-band ultraviolet B irradation and tacalcitol (2011)
  • 著者名/発表者名: Takata T, Tarutani M, Sano S
  • 学会等名: 22nd World Congress of Dermatology
  • 発表場所: COEX Convention and Exhibition Center (Seoul, Korea)
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] A case of nevoid basal cell carcinomasyndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Shiga T, Nakajima H, Tarutani M, Sano S
  • 学会等名: 22nd World Congress of Dermatology
  • 発表場所: COEX Convention and Exhibition Center (Seoul, Korea)
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] Pityriasis rubra pilaris treated with maxacalcitol and narrow-band uvbirradiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okino T, Kitagawa C, Nakajima H, Tarutani M, Sano S
  • 学会等名: 22nd World Congress of Dermatology
  • 発表場所: COEX Convention and Exhibition Center (Seoul, Korea)
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] Mouse Model for Psoriatic Arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Sano S
  • 学会等名: 22nd World Congress of Dermatology
  • 発表場所: COEX Convention and Exhibition Center (Seoul, Korea)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] Reprogramming genes for induced pluripotent stem cells (iPSCs) reversed changes. associated with epithelial-to-mesenchymal transition of skin cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takaishi M, Yamamoto M, Yokogawa M, Takeda J, Sano S
  • 学会等名: The 71th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: JW Marriott Desert Ridge Resort and Spa (Phenix, U.S.A)
  • 年月日: 2011-05-04
• [学会発表] Psoriasis-like skin lesion induced by Raf-MAPK signaling requires Stat3 activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tarutani M, Miyoshi K, Takaishi M, Sano S
  • 学会等名: The 71th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: JW Marriott Desert Ridge Resort and Spa (Phenix, U.S.A)
  • 年月日: 2011-05-04
• [学会発表] Primary ceramide deficiency in keratinocytes leads to gene alterations linked to dermatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Terao M, Azukizawa H, Katayama I, Takeda J, Sano S
  • 学会等名: The 71th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: JW Marriott Desert Ridge Resort and Spa (Phenix, U.S.A)
  • 年月日: 2011-05-04
• [学会発表] Genome-wide expression profiling of five mouse models identifies similarities and differences with human psoriasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Swindell WR, Johnston A, Carbajal S, Han G, Wohn C, Lu J, Xing X, Nair R P, Voorhees J J, Elder JT, Wang X-J, Sano S, Prens EP, DiGiovanni J, Pittelkow MR, Ward NL, Gudjonsson JE
  • 学会等名: The 71th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: JW Marriott Desert Ridge Resort and Spa (Phenix, U.S.A)
  • 年月日: 2011-05-04
• [学会発表] Cytokine aberrations in a mouse model of psoriatic arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Sano S
  • 学会等名: The 71th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: JW Marriott Desert Ridge Resort and Spa (Phenix, U.S.A)
  • 年月日: 2011-05-04
• [学会発表] Topical tacrolimus treatment does not facilitate UV-induced carcinogenesis in a mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiga T, Yokogawa M, Tarutani M, Sano S
  • 学会等名: The 71th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: JW Marriott Desert Ridge Resort and Spa (Phenix, U.S.A)
  • 年月日: 2011-05-04