| 研究概要 |
ICOS欠損マウス、ICOSL欠損マウス、ICOS/ICOSL二重欠損マウスにおいて、ブレオマイシン投与による皮膚や肺の線維化を比較検討した。前年度に報告した途中経過の結果を実験マウスの数を増やすことで再確認し、データをまとめた。すなわち、ICOS欠損マウスでは線維化が軽減し、ICOSL欠損マウス、ICOS/ICOSL二重欠損マウスでは逆に悪化した。また、ICOS欠損マウスではICOSLの発現が増加、ICOSL欠損マウスではICOSの発現が増加していた。これらの結果から、ICOSLの発現が線維化と逆相関すること、すなわち、ICOSLが線維化の抑制に働いている可能性が示された。本年度はその機序についても検討を行った。ブレオマイシンの投与は、組織でのビアルロン酸分解物やアポトーシス細胞などの産生を促し、これがマクロファージやB細胞などに発現するtoll-like receptorに結合することにより、細胞が活性化してサイトカイン産生が促進されることが報告されている。このため、ICOS欠損マウス、ICOSL欠損マウス、ICOS/ICOSL二重欠損マウスよりマクロファージやB細胞を採取して培養し、ヒアルロン酸、HMGP-1、LPSなどのtoll-like receptor 2,4のリガンドを添加し、線維化に関与するサイトカインの産生やシグナルにおけるICOSLの役割をin vitroで検討した。しかし、明らかな機序は特定できなかった。ただし、in vivoでは、各系統の線維化の重症度は、肺や皮膚などの病変局所におけるTGF-betaの発現とよく相関しており、ICOSやICOSLがTGF-betaの発現を介して線維化に関与している可能性が示された。
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