Proteinopathyとしての認知症疾患の病態解明をめざした実験的研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591536
• 研究機関: 財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 秋山 治彦 財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 参事研究員 (20231839)
• キーワード: プロテイノパチー / グラニュリン / アルツハイマー病 / タウ / TDP-43 / FUS / 前頭側頭葉変性症

研究概要

〔遺伝子改変マウスの交配〕
本研究ではタウ(P301L),TDP-43(G298S)の2種の神経細胞内異常蓄積形成トランスジェニック(Tg)マウス系統に対して,その加速因子となることが予測されるAPPsw-Tgマウス(家族性アルツハイマー病変異)およびグラニュリン(GRN)ノックアウト(KO)(家族性前頭側頭葉変性症
(FTLD)-TDPの遺伝的異常)マウスの交配を試みた.APP-Tgは闘争的な性質を有するため1匹単位での飼育が必要であった上(→必要なケージ数の増大),交配で得られたマウスが若齢で原因不明の突然死を起こすことが多く,十分な解析を加えられる系統は得られなかった.またGRN-KOは繁殖や子育てに問題があり交配マウスの作出に期間を要したため,本研究期間において一定の解析結果を得られたのは,TDP-43(G298S)Tg/GRN-KOおよびタウ(P301L)/GRN-KOの2系統であった.TDP-43(G298S)は加齢の後,僅かに異常TDP-43蓄積を示すが,TDP-43(G298S)Tg/GRN-KOとすることにより,免疫組織化学的には軽度の(ただし生化学的には差を検出できない程度の)TDP-43異常蓄積増加が認められた.タウ(P301L)/GRN-KOもタウ(P301L)単独より異常リン酸化タウ蓄積の増加が認められた.
〔ヒト剖検脳の解析〕
本研究を立案した後,タウ陰性TDP-43陰性FTLDに異常蓄積する蛋白質としてFUSが同定されたた.FUSはTDP-43と同じRNA結合蛋白質であり,発症する疾患も共通することから,剖検脳を用いたFUSの解析を行った.FUSは大脳皮質において正常でも小量,神経突起内に存在し,FTLDやアルツハイマー病では神経突起内FUSの増加が認められた.神経変性と神経突起～シナプスにおける転写調節の異常との関連が示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] Long-term oral intake of aluminium or zinc does not accelerate Alzheimer pathology in AβPP and AβPP/tau transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Hosokawa M, Kametani F, Kondo H, Chiba M, Fukushima M, Tabira T
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1111/j.1440-1789.2011.01274.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive nonfluent aphasia : A rare clinical subtype of FTLD-TDP in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki N, Tsuchiya K, Kobayashi Z, Arai T, Togo T, Miyazaki H, Kondo H, Ishizu H, Uchikado H, Katsuse O, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1111/j.1440-1789.2011.01253.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post mortem cerebrospinal fluid α-synuclein levels are raised in multiple system atrophy and distinguish this from the other α-synucleinopathies, Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies (2012)
  • 著者名/発表者名: Foulds PG, Yokota O, Thurston A, Davidson Y, Ahmed Z, Holton J, Thompson JC, Akiyama H, Arai T, Hasegawa M, Gerhard A, Allsop D, Mann DM
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 ページ: 188-195
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2011.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epitope mapping of antibodies against TDP-43 and detection of protease-resistant fragments of pathological TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Kametani F, Akiyama H, Mann D. M. A., Tamaoka A, Hasegawa M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 417 ページ: 116-121
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2011.11.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Dissection of TDP-43 Proteinopathie (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, et al., Hasegawa M, Nonaka T, Tsuji H, Tamaoka A, Yamashita M, Kametani F, Yoshida M, Arai T, Akiyama H
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 45 ページ: 480-485
  • DOI: 10.1007/s12031-011-9571-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of glycogen synthase kinase 3 β-mediated presenilin 1 phosphorylation on amyloid β production is negatively regulated by insulin receptor cleavage (2011)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kubota M, Hiyoshi K, Ando K, Kuzuya A, Kihara T, Asada M, Akiyama H, Kinoshita A
  • 雑誌名: Neurosci 巻: 177 ページ: 298-307
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2010.12.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gray matter lesions in Nasu-Hakola disease : A report on three autopsy ca (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoki N, Tsuchiya K, Togo T, Kobayashi Z, Uchikado H, Katsuse O, Suzuki K, Fujishiro H, Arai T, Iseki E, Anno M, Kosaka K, Akiyama H, Hirayasu Y
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 31 ページ: 135-143
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2010.01152.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatal encephalitis in a case of hypereosinophilic syndrome : MRI and autopsy findings (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Tsuchiya K, Komachi H, Miki K, Yokota O, Arai T, Miake H, Ishizu H, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 1219-1225
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.4570
  • 査読あり
• [学会発表] Progranulin reduction affects tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington D.C.USA
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis and other neurodegenerative disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease 2011
  • 発表場所: Paris France
  • 年月日: 2011-07-17