難治性癌に対するGITRL-Fc融合蛋白発現腫瘍による新規腫瘍細胞ワクチンの開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591664
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 池田 裕明 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40374673)
• 研究分担者: 西川 博嘉 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (10444431)
• キーワード: GITRL / GITRL-Fc / 抗腫瘍免疫 / T細胞マルチファンクション性 / 制御性T細胞 / T細胞移入療法 / 遺伝子療法 / siTCRベクター

研究概要

GITRL-Fc遺伝子発現腫瘍細胞株3株を作製した。これら腫瘍は全て近交系マウスにおいてT細胞依存的に拒絶された。その際、所属リンパ節において腫瘍抗原特異的なT細胞が誘導され、また腫瘍局所において制御性T細胞の数が減少し、その抑制機能に重要なCTLA-4分子の発現低下が明らかとなった。よって、腫瘍局所に発現させたGITRL-Fcは抗原特異的T細胞の誘導相とエフェクター相の両相に働き、抗腫瘍免疫を増強すると考えられた(日本癌免疫学会総会2009、日本癌学会総会2009)。また、腫瘍特異的T細胞移入療法の際に、GITR分子の刺激抗体を投与すると、移入T細胞のマルチファンクション性を向上させ、腫瘍退縮を導くことを報告した(Cancer Science 2009)。
ヒト腫瘍抗原MAGE-A4に特異的なT細胞レセプター遺伝子をレトロウイルスベクターを用いて患者T細胞に体外で導入し増殖させた後に患者に移入する、進行期食道癌に対する遺伝子改変T細胞移入療法の臨床試験が2009年7月17日に厚生労働省の承認を受け、三重大学付属病院において開始された(NEDO事業)。さらに、本レトロウイルスベクターを改良することを目指し、遺伝子導入を受けるT細胞が内因性に持つT細胞レセプターを特異的なsiRNAを用いて発現低下させるベクター(siTCRベクター)を開発し、導入した腫瘍特異的T細胞レセプターの発現を飛躍的に向上させることに成功した(Cancer Research 2009)。本新規ベクターを用いた臨床試験を計画している。
ヒトT細胞は実験動物においては異種細胞であり、直接実験動物に投与してその安全性や有効性を検討することが困難である。重度免疫不全マウスNOGマウスを用いて、臨床試験実施前にヒトT細胞療法の安全性/有効性を評価するin vivo評価系を開発した(CRIシンポジウム2009他)。

研究成果

• [雑誌論文] Improved expression and reactivity of transduced tumor-specific TCRs in human lymphocytes by silencing of endogenous TCR (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Fujiwara H, Yasukawa M, Shiku H, Kato I.
  • 雑誌名: Cancer Research 69 ページ: 9003-9011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody responses against NY-ESO-1 and HER2 antigens in patients vaccinated with combinations of cholesteryl pullulan (CHP)-NY-ESO-1 and CHP-HER2 with OK-432 (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Ueda S, Nishikawa H, Kitano S, Hirayama M, Ikeda H, Toyoda H, Tanaka K, Kanai M, Takabayashi A, Imai H, Shiraishi T, Sato E, Wada H, Nakayama E, Takei Y, Katayama N, Shiku H, Kageyama S
  • 雑誌名: Vaccine 27 ページ: 6854-6861
  • 査読あり
• [雑誌論文] GITR stimulation enhances multifunctionality of adoptively transferred tumor antigen-specific CD8^+ T cells with tumor regression (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Ikeda H, Tawara I, Wang L, Wang L, Nishikawa H, Kato T, Shiku H
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 1317-1325
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明, 珠玖洋
  • 雑誌名: 内科学書 改訂第7版(中山書店) ページ: 34-42
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明, 珠玖洋
  • 雑誌名: 実験医学 2009年9月号 Vol. 27, No. 14(羊土社) ページ: 2176-2184
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 雑誌名: 最新医学 2009年11月号 Vol. 64, No. 11(最新医学社) ページ: 86-93
• [学会発表] critical role for CD4^+ T cells in the induction of multifunctionality of tumor-specific CD8^+ T cells. 「CD4^+ T細胞は腫瘍特異的CD8^+ T細胞のマルチファンクション性獲得に重要な役割を果たす」 (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Ikeda H, Tawara I, Mori K, Yamane M, Wang L, Shiku H
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20091202-20091204
• [学会発表] Specific silencing of endogenous TCR with siRNAs in human lymphocytes improved expression and anti-tumor reactivity of transduced tumor-specific TCRs (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Fujiwara H, Yasukawa M, Shiku H, Kato I
  • 学会等名: Internationaal Society for Biological Therapy of Cancer (iSBTc) 2009 annual meeting
  • 発表場所: 米国、ワシントンDC
  • 年月日: 20091029-20091031
• [学会発表] Adoptive immunotherapy for cancer with genetically engineered T cells「遺伝子改変T細胞移入療法」 (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Okamoto S, Mineno J, Imai N, Ito M, Yasukawa M, Takesako K, Shiku H
  • 学会等名: 第71回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20091023-25
• [学会発表] Multistage activation of tumor-specific CD8^+ T cells by intratumor secretion of GITRL-Fc「GITRL-Fc分泌型融合蛋白の腫瘍内発現による腫瘍特異的T細胞の多層的活性化機構」 (2009)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, Ikeda H, Hosoi H, Mineno J, KatoI, Kondo S, Shiku H
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091001-03
• [学会発表] A critical role for the multifunctionality of anti-tumor human T cells in TCR gene therapy evaluated in an in vivo model utilizing NOG mice (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野優香理, 池田裕明, 白倉由隆, 日浅厚則, 日向千咲, 王立楠, 今井奈緒子, 佐藤永一, 伊藤守, 柳承信, 峰野純一, 加藤郁之進, 珠玖洋
  • 学会等名: CRI symposium
  • 発表場所: 米国、ニューヨーク
  • 年月日: 20090930-20091002
• [学会発表] Improved expression and anti-tumor reactivity of transduced tumor-specific TCRs in human lymphocytes by specific silencing of endogenous TCR (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Fujiwara H, Yasukawa M, Shiku H, Kato I
  • 学会等名: CRI symposium
  • 発表場所: 米国、ニューヨーク
  • 年月日: 20090930-20091002
• [学会発表] CD4^+ T cells play a critical role in the induction of multifunctionality of tumor-specific CD8^+ T cells resulting in effective tumor eradication (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Ikeda H, Tawara I, Mori K, Yamane M, Wang L, Shiku H
  • 学会等名: CRI symposium
  • 発表場所: 米国、ニューヨーク
  • 年月日: 20090930-20091002
• [学会発表] Silencing endogenous tcr α/β with sirnas and protecting transferred MAGE-A4-specific tcr α/β genes from siRNAs by codon modification enhance expression of transferred TCR α/β (2009)
  • 著者名/発表者名: Mineno J, Okamoto S, Ikeda H, Shiku H, Kato I
  • 学会等名: 第15回日本遺伝子治療学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090709-20090711
• [学会発表] GITRL-Fc分泌型融合蛋白の腫瘍内発現による腫瘍抗原特異的T細胞の活性化機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、三井潤、峰野純一、加藤郁之進、珠玖洋
  • 学会等名: 第13回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 20090624-25
• [学会発表] MAGE-A4特異的TCR遺伝子導入T細胞移入療法モデルにおけるヒトT細胞のマルチファンクション性誘導の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野優香理, 池田裕明, 白倉由隆, 日浅厚則, 日向千咲, 王立楠, 今井奈緒子, 佐藤永一, 伊藤守, 柳承信, 峰野純一, 加藤郁之進, 珠玖洋
  • 学会等名: 第13回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 20090624-20090625
• [備考]
  • URL: http://www.shikuken.jp