難治性癌に対するGITRL-Fc融合蛋白発現腫瘍による新規腫瘍細胞ワクチンの開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591664
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 池田 裕明 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40374673)
• 研究分担者: 西川 博嘉 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授 (10444431)
• キーワード: GITRL / GITRL-Fc / 抗腫瘍免疫 / T細胞マルチファンクション性 / 制御性T細胞 / T細胞移入療法 / 遺伝子療法 / siTCRベクター

研究概要

GITRL-Fc遺伝子発現腫瘍細胞ワクチン療法あるいはGITRL-Fc遺伝子を組み込んだアデノウイルス用いた遺伝子治療と、腫瘍特異的T細胞輸注療法との複合免疫療法により抗腫瘍免疫を増強することをマウスモデルにより明らかにした。
ヒト腫瘍抗原MAGE-A4に特異的なT細胞レセプター遺伝子を、レトロウイルスベクターを用いてがん患者T細胞に体外で導入し増殖させた後に患者に輸注する、進行期食道癌に対する遺伝子改変T細胞輸注療法の臨床試験を三重大学において継続実施した。本治療法を実施した患者において、輸注に起因する有害事象は認められなかった。輸注細胞が長期にわたり患者体内に存在し、機能を維持していることが確認された(Cancer Sci 2012,第70回日本癌学会学術総会他)。
CD4陽性ヘルパーT細胞の産生するサイトカインが、腫瘍特異的CD8陽性T細胞のマルチファンクション性を向上させること、マルチファンクション細胞が抗アポトーシス性を示すことを見出した(第70回日本癌学会学術総会他)。
インテグリンVLA-4及び-5を介した刺激が腫瘍特異的CD8陽性T細胞の増殖、生存性、マルチファンクション性を向上し、輸注後の抗腫瘍効果を増強することを見出した(第70回日本癌学会学術総会他)。
腫瘍特異的CD8陽性T細胞のPD-L1,-L2発現をsiRNAを用いて抑制することにより、T細胞の抗腫瘍効果を増強し得ることを示した(Gene Ther 2011)。
腫瘍抗原に対する抗体を投与することにより、体内で抗原抗体複合体を形成し、抗腫瘍免疫応答を増強し得ることを示した(Cancer Res 2012)。

研究成果

• [雑誌論文] Intracellular tumor-associated antigens represent effective targets for passive immunotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Noguchi T, Kato T, Wang L, Maeda Y, Ikeda H, Sato E, Knuth A, Gnjatic S, Ritter G, Sakaguchi S, Old LJ, Shiku H, Nishikawa H
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-cell receptor gene therapy targeting melanoma-associated antigen-A4 inhibits human tumor growth in non-obese diabetic/SCID/γc^<null> mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirakura Y, Mizuno Y, Wang L, Imai N, Amaike C, Sato E, Ito M, Nukaya I, Mineno J, Takesako K, Ikeda H, Shiku H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 17-25
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02111.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] siRNA-mediated silencing of PD-1 ligands enhances tumor-specific human T cell effector functions (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwamura K, Kato T, Miyahara Y, Naota H, Mineno J, Ikeda H, Shiku H
  • 雑誌名: Gene Ther
  • DOI: doi:10.1038/gt.2011.185
  • 査読あり
• [学会発表] ANTIGEN RECEPTOR GENE-MODIFIED LYMPHOCYTES : HARNESSING T CELLS FOR EFFECTIVE CANCER TREATMENT (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Naoko Imai, Hayato Hosoi, Makiko Yamane, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Shinichi Kageyama, Kazutoh Takesako, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第17回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 福岡(招待講演)
  • 年月日: 20110715-20110717
• [学会発表] 遺伝子改変T細胞輸注療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、今井奈緒子、細井勇人、山根真妃子、岡本幸子、峰野純一、竹迫一任、影山慎一、珠玖洋
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
  • 年月日: 20110630-20110701
• [学会発表] VLA-4、VLA-5シグナルはCTL輸注療法の抗腫瘍効果を向上する (2011)
  • 著者名/発表者名: 細井勇人、池田裕明、日向千咲、王立楠、織戸由貴、糠谷育衛、榎竜嗣、峰野純一、竹迫一任、近藤哲、珠玖洋
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110630-20110701
• [学会発表] 内在性TCRのノックダウンによる高効率かつ安全性の高いTCR遺伝子治療法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本幸子、池田裕明、藤原弘、糠谷育英、吉岡広文、葛島清隆、安川正貴、珠玖洋、峰野純一
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110630-20110701
• [学会発表] ヒト腫瘍抗原特異的T細胞へのPD-L1/PD-L2 siRNA導入によるT細胞機能の増強 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩村康一、加藤琢磨、宮原慶裕、直田浩明、峰野純一郎、岡本幸子、池田裕明、竹迫一任、珠玖洋
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110630-20110701
• [学会発表] Highly efficient and safe vectors for TCR gene therapy : Silencing of endogenous TCR improved expression and anti-tumor reactivity of transduced tumor-specific TCRs in human lymphocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Okamoto, Hiroaki Ikeda, Hiroshi Fujiwara, Ikuei Nukaya, Hirofumi Yoshioka, Masaki Yasukawa, Hiroshi Shiku, Junichi Mineno
  • 学会等名: 14th Annual meeting of American Society of Gene & Cell Therapy
  • 発表場所: Seattle WA USA
  • 年月日: 20110518-20110521
• [学会発表] T細胞のマルチファンクション性はその生存性と輸注療法の効果を規定する (2011)
  • 著者名/発表者名: 今井奈緒子、池田裕明、細井勇人、俵功、山根真妃子、王立楠、森和子、日向千咲、珠玖洋
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] インテグリンシグナルを介した教育による効果的なT細胞療法の確立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 細井勇人、池田裕明、日向千咲、王立楠、織戸由貴、今井奈緒子、糠谷育衛、榎竜嗣、峰野純一、竹迫一任、近藤哲、珠玖洋
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] The importance of IgG subclass and IgE response in CHP-MAGE-A4 cancer vaccination (2011)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Kyogoku, Takahiro Tsuchikawa, Masaki Miyamoto, Takeiro Abiko, Aki Kuroda, Takehiro Maki, Yoshiyuki Yamamura, Satoshi Hirano, Satoshi Kondo, Hiroaki Ikeda, Shinichi Kageyama, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Multifunctionality determines T cell survival fate (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoko Imai, Hiroaki Ikeda, Isao Tawara, Hayato Hosoi, Kazuko Mori, Chisato Hyuga, Makiko Yamane, Linan Wang, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] siRNA-mediated silencing of PD-1 ligands of tumor-specific human T cells enhances T cell function (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Iwamura, Takuma Katoh, Yoshihiro Miyahara, Hiroaki Naota, Junichi Mineno, Hiroaki Ikeda, Kazutoh Takesako, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Nucleic MAGE-A4 promotes apoptosis in p53-overexpressing cancer cells of non-small cell lung carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Aki Kuroda, Masaki Miyamoto, Takehiro Abiko, Takahiro Tsuchikawa, Noriaki Kyogoku, Takehiro Maki, Yoshiyuki Yamamura, Yasuhiro Hida, Kichizo Kaga, Satoshi Hirano, Hiroaki Ikeda, Hiroshi Shiku, Satoshi Kondo
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Silencing of endogenous TCR improved the efficacy and safety in TCR gene therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Okamoto, Hiroaki Ikeda, Hiroshi Fujiwara, Ikuei Nukaya, Hirofumi Yoshioka, Kiyotaka Kuzushima, Masaki Yasukawa, Hiroshi Shiku, Junichi Mineno
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] In vivo persistence of adoptively transferred TCR gene-modified lymp hocytes in patients with advanced esophageal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Kageyama, Hiroaki Ikeda, Yoshihiro Miyahara, Sahoko Hori, Kanako Saito, Naoko Imai, Sachiko Okamoto, Daisuke Tomura, Ikuei Nukaya, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Signals through VLA-4 and -5 in CD8^+ T cell improve the efficacy of adoptive therapy of tumor (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayato Hosoi, Hiroaki Ikeda, Chisaki Hyuga, Linan Wang, Yuki Orito, Ikuei Nukaya, Tatsuji Enoki, Junichi Mineno, Kazuto Takesako, Satoshi Kondo' Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Gene-modified T cell therapy : Harnessing lymphocytes for effective cancer treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Naoko Ima1, Hayato Hosoi, Makiko Yamane, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Shinichi Kageyama, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-03
• [図書] がん生物学イラストレイテッド (2011)
  • 著者名/発表者名: 今井奈緒子、池田裕明、珠玖洋
  • 総ページ数: 260-269
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Glioma : Immunotherapeutic approaches (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Hiroshi Shiku
  • 総ページ数: 1-14
  • 出版者: Landes Bioscience and Springer Science+Business Media
• [図書] 日本臨床第69巻第9号 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、珠玖洋
  • 総ページ数: 1530-1533
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 臨床薬理第42巻第3号 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 135-136
  • 出版者: 三原医学社
• [備考]
  • URL: http://www.shikuken.jp