宿主・腫瘍相乗的サイトカイン産生連鎖機構の制御による癌悪液質の回避

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591665
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 三木 誓雄 三重大学, 大学院・医学系研究科, 客員教授 (50242962)
• 研究分担者: 楠 正人 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50192026) ; 毛利 靖彦 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (70345974) ; 内田 恵一 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (30293781) ; 荒木 俊光 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (70343217) ; 吉山 繁幸 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (60444436)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 大腸癌 / サイトカイン / IL-1 ra

研究概要

我々はこれまでに、宿主・腫瘍相乗的サイトカイン産生連鎖機構が「癌悪液質」の形成に大きな役割を果たしていることを明らかにしてきた。このサイトカインプロファイルの変化の中で最も上流に位置するのはInterleukin(IL)-1とIL-6cascadeであることも明らかとなった。本研究では大腸癌患者における癌悪液質を評価し、IL-1receptor antagonist(ra)を用いた分子標的治療が担癌宿主の宿主-癌組織間の偏ったIL-1-IL-6cascadeを正常化し、宿主を癌悪液質から離脱できる可能性を示す。大腸癌患者300名の血中CRP値、血中アルブミン値,リンパ球数,術前体重減少率の検討により血中アルブミン値がCRP値と最も強く負に相関していることが判明した(r=-0.411, p<0.0001)。CRP,アルブミンの各カットオフ値を0.5mg/dL, 3.5g/dLとし,大腸癌患者を4群に分類した。A群(CRP陰性かつアルブミン値正常), B群(CRP陰性かつアルブミン低値), C群(CRP陽性かつアルブミン値正常), D群(CRP陽性かつアルブミン低値)。大腸癌stageIVではC・D群は約60%を占め, StageIIIでは約30%, StageI,IIでも15～30%であった。この血中CRP値、血中アルブミン値による癌悪液質のスコアリングは、大腸癌根治術後の再発リスクと関連していた。大腸癌組織及び正常組織中のIL-1beta、IL-6値はD群では大腸癌組織中に炎症性サイトカインが正常組織の4～5倍量発現していた。In vitroでは、大腸癌細胞株にIL-1betaのみ、IL-1beta/IL-1ra、IL-1raのみの添加後、1h, 3h, 6h, 12h, 24h後に上清を採取しsoluble IL-6, soluble glycoprotein130を測定すると、IL-1raのみの添加後でcontrolより低発現、IL-1betaのみ添加後では高発現、両方添加ではcontrolよりやや高発現であったが、IL-1betaのみ添加より低発現であった。以上より、大腸癌患者の血清中増殖因子が癌悪性度だけでなく癌悪液質に関わることから、抗炎症性サイトカインによる炎症性サイトカイン制御すなわち、IL-1raによる増殖因子の制御が、癌の進展のみならず、癌悪液質改善に寄与する可能性があることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] TS and DPD mRNA levels on formalin-fixed paraffin-embedded specimens as predictors for distant recurrence of rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Saigusa S, Toiyama Y, Koike Y, Okugawa Y, Yokoe T, Inoue Y, Kobayashi M, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Surg Oncol 巻: 105 ページ: 529-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation induces epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Yokoe T, Tanaka K, Saigusa S, Toiyama Y, Yasuda H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27 ページ: 51-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Correlations and Prognostic Relevance of Tissue Angiogenic Factors in Patients with Gastric Cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Mohri Y, Miki C, Tanaka K, Kawamoto A, Ohi M, Yokoe T, Kusunoki M
  • 雑誌名: Clin Oncol(R Coll Radiol) 巻: 28
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of stage IV rectal cancer with whom EPA oral nutritional supplements could resolve cachectic condition and promote patient compliance with cancer chemotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamamura K, Nakaya M, Nakagawa M, Miyazaki M, Miki C
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 巻: 38 ページ: 845-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts correlate with poor prognosis in rectal cancer after chemoradiotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Yokoe T, Okugawa Y, Fujikawa H, Matsusita K, Kawamura M, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 38 ページ: 655-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of CD133 and hypoxia inducible factor-1αgene expression in rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Yokoe T, Okugawa Y, Koike Y, Fujikawa H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Clin Oncol(R Coll Radiol) 巻: 23 ページ: 323-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] DPEP1, expressed in the early stages of colon carcinogenesis, affects cancer cell invasiveness (2011)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Inoue Y, Yasuda H, Saigusa S, Yokoe T, Okugawa Y, Tanaka K, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46 ページ: 153-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perioperative nutritional management in various clinical condition : diseases of lower digestive system (2010)
  • 著者名/発表者名: Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Nihon Geka Gakkai Zasshi 巻: 111 ページ: 368-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of tumoral expression of soluble IL-6 receptor is associated with disease progression in colorectal cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Miki C, Toiyama Y, Yasuda H, Yokoe T, Saigusa S, Hiro J, Tanaka K, Inoue Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 103 ページ: 787-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possibility of paclitaxel as an alternative radiosensitizer to 5-fluorouracil for colon cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiro J, Inoue Y, Toiyama Y, Yoshiyama S, Tanaka K, Mohri Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 24 ページ: 1029-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical features of CD133 expression : association with resistance to chemoradiotherapy in rectal cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Yokoe T, Okugawa Y, Kawamoto A, Yasuda H, Morimoto Y, Fujikawa H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 24 ページ: 345-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of human kallikrein7 gene expression in colorectal cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Yokobori T, Yokoe T, Toiyama Y, Miki C, Mimori K, Mori M, Kusunoki M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 17 ページ: 3037-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal CXCR4 and CXCL12 expression is associated with distant recurrence and poor prognosis in rectal cancer after chemoradiotherapy (2010)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Yokoe T, Okugawa Y, Kawamoto A, Yasuda H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 17 ページ: 2051-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles of epidermal growth factor receptor, vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor-1 with special reference to local responsiveness to neoadjuvant chemoradiotherapy and disease recurrence after rectal cancer surgery (2010)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Inoue Y, Saigusa S, Okugawa Y, Yokoe T, Tanaka K, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Clin Oncol(R Coll Radiol) 巻: 22 ページ: 272-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of tissue expression of interleukin-10 promotes the disease progression of colorectal carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Miki C, Inoue Y, Minobe S, Urano H, Kusunoki M
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 40(1) ページ: 46-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemo-diversion strategy for unresectable colorectal carcinoma : report of two cases (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Miki C, Yanagi H, Noda M, Kusunoki M
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 56(94-95) ページ: 1359-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of the signal peptide whirlin isoform 2 is related to disease progression in colorectal cancer patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Mizoguchi A, Kimura K, Hiro J, Tutsumi T, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 35 ページ: 709-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microdissection is essential for gene expression analysis of irradiated rectal cancer tissues (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Tanaka K, Yokoe T, Saigusa S, Toiyama Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 22 ページ: 901-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated CD133, but not VEGF or EGFR, as a predictive marker of distant recurrence after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Tanaka K, Saigusa S, Toiyama Y, Koike Y, Okugawa Y, Yokoe T, Kawamoto A, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 22 ページ: 709-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of CD133, OCT4, and SOX2 in rectal cancer and their association with distant recurrence after chemoradiotherapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Yokoe T, Okugawa Y, Ioue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 16 ページ: 3488-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of soluble vascular cell adhesion molecule 1 is a valuable prognostic marker in colorectal carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Miki C, Toiyama Y, Koike Y, Inoue Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Dis Colon Rectum 巻: 52 ページ: 1330-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum hepatocyte growth factor as a prognostic marker for stage II or III colorectal cancer patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Miki C, Inoue Y, Okugawa Y, Tanaka K, Kusunoki M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 125 ページ: 1657-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comprehensive comparative study on the characteristics of colorectal cancer chemotherapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Toiyama Y, Tanaka K, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 39 ページ: 367-75
  • 査読あり