腹膜播種性転移がんの特性を利用した統合的新規遺伝子治療プロトコールの開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591699
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 片岡 健 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (10293317)
• 研究分担者: 阪口 政清 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (70379840)
• キーワード: REIC/Dkk-3 / Gene Therapy / Scirrhous Gastric Carcinoma / Peritoneal Dissemination

研究概要

平成23年度の本研究課題の進捗により、以下の成果が得られた。
1.Ad-REIC耐性の膀胱がん細胞株に、ミトコンドリア機能制御分子であるPINK1 siRNAの処理を行うと、感受性が高まった(Jin et al.Oncol Rep 27,695-9,2011)。すなわちがん細胞に対してミトコンドリア機能阻害によるストレス(ミトコンドリアストレス)とAd-REICによって誘導される小胞体ストレスの複合ストレスが効果的であったといえる。この知見を踏まえて、今後は複合ストレス戦略(ミトコンドリアストレス+小胞体ストレス)の研究を進展させる方針である。
2.スキルス胃がん細胞OCUM-2MD3を含む複数の細胞株で幹細胞マーカーCD133とCD44が高発現しており、REIC遺伝子治療ウイルスベクター(Ad-REIC)によってその発現が低下した。様々ながん細胞株でCD133の発現が確認したが、今後はCD133の発現の意味が比較的明らかとなっている中枢神経系の腫瘍で、Ad-REICによるがん幹細胞への効果を検討していく方針である。
3.REIC/Dkk-3の正常機能検索の一環として、発現制御分子のスクリーニングと行った。その結果、Tumor Necrosis Factor (TNF)-αが皮膚ケラチノサイトのREIC/Dkk-3発現を低下させることを発見し、組織などを用いて確認した(投稿準備中)。TNF-αは皮膚の炎症時に発現して、ケラチノサイトの遊走などを制御することが知られているため、今後はREIC/Dkk-3発現の意味を追求していく方針である。

研究成果

• [雑誌論文] Preclinical Safety and Efficacy of in Situ REIC/Dkk-3 Gene Therapy for Prostate Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi K, Watanabe M, Kaku H, Huang P, Sasaki K, Sakaguchi M, Ochiai K, Huh NH, Nasu Y, Kumon H.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 66 ページ: 7-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial sensitization of human bladder cancer cells to a gene-therapeutic adenovirus carrying REIC/Dkk-3 by downregulation of BRPK/PINK1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Jin Y, Murata H, Sakaguchi M, Kataoka K, Watanabe M, Nasu Y, Kumon H, Huh NH
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27 ページ: 695-699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppressor REIC/Dkk-3 interacts with the dynein light chain, Tctex-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ochiai K, Watanabe M, Ueki H, Huang P, Fujii Y, Nasu Y, Noguchi H, Hirata T, Sakaguchi M, Huh NH, Kashiwakura Y, Kaku H, Kumon H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 412 ページ: 391-395
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel tumor suppressor. REIC/Dkk-3 gene identified by our in vitro transformation model of normal human fibroblasts works as a potent therapeuticaoti-tumor agent (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 720 ページ: 209-215
  • DOI: 10.1007/978-1-4614-0254-1_17
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIRAP, an adaptor protein for TLR2/4, transduces a signal from RAGE phosphorylated upon ligand binding (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e23132
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple functions of PINK1 at different intracellular locations : beyond neurodegenerative diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Murata H
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 10 ページ: 1518-1519
  • DOI: 10.4161/cc.10.10.15445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraperitoneal administration of an adenovirus vector carrying REIC/Dkk-3 suppresses peritoneal dissemination of scirrhous gastric carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Than SS
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 25 ページ: 989-995
  • DOI: 10.3892/or. 2011.1149
  • 査読あり
• [学会発表] 正常皮膚におけるREIC/Dkk-3の発現制御因子の検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 前原奈都美、片岡健、杜剛、村田等、山本健一、阪口政清、許南浩
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20111200
• [学会発表] Promotion of migration and invasion of osteosarcoma cells by S100A7 through RAGE (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Sakaguchi M, Ono T, Morishita M, Yamamoto KI, Murata H, Huh NH
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] Mitochondrial malfunction by PINK1 knockdown augments apoptosis induced by adenovirus carrying REIC/Dkk-3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Jin Y, Sakaguchi M, Kataoka K, Huh NH
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] REIC/Dkk-3の扁平上皮における発現とその制御因子の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片岡健、阪口政清、杜剛、前原奈都美、村田等、許南浩
  • 学会等名: 日本組織培養学会第84回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110500
• [学会発表] TIRAP is a critical transducer of RAGE-mediated inflammatory signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: 阪口政清
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] REIC/Dkk-3遺伝子治療～小胞体ストレスを介した多彩な抗腫瘍効果～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 片岡健
  • 学会等名: 国立成育医療研究センター研究所特別セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] PINK1 knockdown increases the apoptosis induced by adenovirus-mediated REIC/Dkk-3 overexpression on bladder cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Jin Y
  • 学会等名: 日本組織培養学会第84回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-28