DNAメチル化異常の網羅的解析による消化器癌易罹患性の評価

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591710
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 鈴木 浩一 自治医科大学, 医学部, 助教 (70332369)
• キーワード: 遺伝子修飾異常 / 脱メチル化異常 / メチル化異常 / 潰瘍性大腸炎 / ヘリコバクターピロリ胃炎 / 大腸癌 / 胃癌 / 癌易罹患性

研究概要

【目的】本研究は、正常組織で観察される遺伝子修飾異常(DNAメチル化異常)の情報をもとに、癌のかかりやすさを予測しようとするものです。DNAメチル化異常は癌組織のみならず、非癌部や炎症組織でも認められるため、その情報を癌発症の予測や早期診断に利用します。
【研究実施計画と成績】メチル化マイクロアレイを確立し、大腸癌細胞株を用いてその精度を検証しました。このアレイを用いて、潰瘍性大腸炎の非担癌症例のメチル化異常を網羅的に解析し、発癌に関与する候補遺伝子を同定しました(1)。そのうち、PSD(Pleckstrin and Sec7 domain-containing gene)遺伝子の機能解析を行い、発癌に関わるメカニズムを明らかにしました(2,3)。一方、ゲノム全域に広がる脱メチル化異常と癌易罹患性を明らかにするため、ピロリ感染慢性胃炎、胃癌、散発性大腸癌、多発性大腸癌の背景粘膜の繰り返し配列(サテライト配列、Alu、LINE、SINE等)の変化を解析しました。その結果、ピロリ感染慢性胃炎から胃癌の発癌過程において、背景粘膜のセントロメア領域のサテライトαの脱メチル化異常が段階的に上昇していく事を示し、特に若年性、多発胃癌発症のバイオマーカーとしての有用性を明らかにしました(4)。また、単発大腸・癌と多発大腸癌の背景粘膜のLINE-1の脱メチル化異常を比較定量化し、同時性、異時性多発癌の危険因子であることを示しました(5)。一方、マイクロサテライト不安定性大腸癌とその前癌病変と考えられている鋸歯状腺腫の網羅的解析により、特に右側の鋸歯状腺腫がマイクロサテライト不安定性の前癌病変である事明らかにしました(6)。さらに通常大腸癌と管状腺腫を加えてメチル化マイクロアレイの解析を行い、βカテニンの分解に関与する遺伝子やmTOR、CPT-11の感受性にかかわる蛋白(7)を同定しました。

研究成果

• [雑誌論文] 1, Array-based identification of common DNA methylation alterations in ulcerative colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Koizumi K, Alonso S, Miyaki Y, Okada S, Ogura H, Shiiya N, Konishi F, Taya T, Perucho M, Suzuki K
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 40 ページ: 983-994
  • DOI: DOI:10.3892/or.2012.1718
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2, Aberrant methylation of the Pleckstrin and Sec7 domain-containing gene is implicated in ulcerative colitis-associated carcinogenesis through its inhibitory effect on apoptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Suzuki K, Takaharu K, Noda H, Kamiyama H, Maeda T, Saito M, Koizumi K, Miyaki Y, Konishi F
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 686-694
  • DOI: DOI:10.3892/ijo.2011.1231
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3, Aberrant methylation of PSD disturbs Racl-mediated immune responses governing neutrophil chemotaxis and apoptosis in ulcerative colitis-associated carcinogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Suzuki K, Okada S, Kamiyama H, Maeda T, Saito M, Koizumi K, Miyaki Y, Konishi F
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 942-950
  • DOI: DOI:10.3892/ijo.2011.1301
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4, The accumulation of DNA demethylation in Sat a in normal gastric tissues with Helicobacter pylori infection renders the susceptibility to gastric cancer in some fractions of individuals (2012)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Saito, Koichi Suzuki, Takaharu Kato, Shinichiro Okada, Hidenori Kamiyama, Takafumi Maeda, Kei Koizumi, Yuichiro Miyaki, Kiyozaki H, Fumio Konishi
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 27 ページ: 1717-1725
  • DOI: DOI:10.3892/or.2012.1718
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5, DNA demethylation in normal colon tissue predicts predisposition to multiple cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Kamiyama, Koichi Suzuki, Takafumi Maeda, Kei Koizumi, Yuichiro Miyaki, Shinichiro Okada, Yutaka Kawamtira, Johanna Samuelsson, Sergio Alonso, Fumio Konishi, Manuel Perucho
  • 雑誌名: Oncogene ページ: 1-9
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.652
  • 査読あり
• [雑誌論文] 7, Identification of a potent epigenetic biomarker for resistance to caraptothecin and poor outcome to irinotecan-based chemotherapy in colon cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyaki Y, Suzuki K, Koizumi K, Kato T, Saito M, Kamiyama H, Maeda T, Shibata K, Shiya N, Konishi F
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 217-226
  • DOI: DOI:10.3892/ijo.2011.1189
  • 査読あり
• [雑誌論文] 6, Sessile serrated adenoma shares similar genetic and epigenetic feat ures with microsatellite unstable colon cancer in a location-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Suzuki K, Togashi K, Nokubi M, Saito M, Tsujinaka S, Kamiyama H, Konishi F
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 2 ページ: 695-700
  • DOI: DOI:10.3892/etm.2011.249
  • 査読あり
• [学会発表] 胃癌発癌過程におけるセントロメア領域の脱メチル化異常と染色体不安定性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 齊藤正昭、鈴木浩一、加藤高晴、前田孝文、清崎浩一、小西文雄
  • 学会等名: 第22回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 20111125-26
• [備考]
  • URL: http://rseeds.jichi.ac.jp/research_seeds/public/ResearcherList.php?sectionCd=70