| 研究課題/領域番号 |
21591755
|
|---|
| 研究機関 | 九州大学 |
|---|
研究代表者 |
赤星 朋比古 九州大学, 大学病院, 講師 (20336019)
|
|---|
| 研究分担者 |
前原 喜彦 九州大学, 医学研究院, 教授 (80165662)
富川 盛雅 九州大学, 大学病院, 准教授 (60325454)
村田 正治 九州大学, 医学研究院, 学術研究員 (30304744)
|
|---|
| キーワード | 肝硬変 / 肝微小循環 / 門脈圧亢進症 / Rho kinase阻害剤 / Shear response factor |
|---|
| 研究概要 |
1.肝内微小循環障害の分子機序と治療への展開
(1)Rho kinaseの制御による肝星細胞のアポトーシスの誘導:
ラットより採取した肝星細胞培養したところ、その活性化とともにSRF(serum response factor)の発現の増強を認めた。また、ET-1およびTGF-beta1の投与は濃度依存性に肝星細胞の活性化を促進し、それに伴いコラーゲン産生を促進した。この効果はRho-kinase inhibitorにより抑制され、SRFの減弱を伴っていた。SRFのsiRNAを導入した肝星細胞はサイトカインによる刺激により活性化せず、逆にアポトーシスとなった。(論文投稿中)
(2)硬変肝における経口薬剤Fasudilの肝星細胞のアポトーシスによる肝微小循環および肝線維化の改善:
四塩化炭素を6週間、週2回投与することでラット肝硬変モデルが作成されるが、Rho kinaseinhibitorの投与により肝臓組織での肝星細胞の活性化は有意に抑制された。Rho kinase inhibitorの投与により肝臓組織において免疫組織染色を行ったところアポトーシスを来している細胞は、肝、内皮細胞ではなく、活性化したαSMAの発現画増強した肝星細胞であった。また10mg/kgの投与での腎機能をはじめとする副作用は生じないことが確認され、この濃度においては、安全に肝硬変の進行を抑制されることがわかった。
2.カプセルを用いた新しいドラッグデリバリーシステムによる肝内微小循環の改善:
(1)活性化星細胞に特異的に発現するCollargen Type VI receptorのRGD領域を認識するナノカプセルの細胞特異性の検討とNO-donor内包ナノカプセルの肝臓微小循環への影響に関する検討:Collargen Type VI receptorに特異的に結合するナノカプセルを作成し、in vivoにて検討を行ったところ、ナノカプセルの取り込みは、予想よりも肝星細胞へは低かった。よって、効率のよいナノカプセルの肝星細胞への取り込みを可能とするためにビタミンAを付着させたナノカプセルの作成をおこなった。今後は、肝硬変ラットにおいてNO放出肝星細胞特異的なナノカプセルの効果を検証する。
|
