肝硬変症における肝内微小循環障害の分子機序の解明と肝機能改善のための治療法の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591755
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤星 朋比古 九州大学, 医学研究院, 講師 (20336019)
• 研究分担者: 前原 喜彦 九州大学, 医学研究院, 教授 (80165662) ; 富川 盛雅 九州大学, 大学病院, 准教授 (60325454) ; 村田 正治 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30304744)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 肝硬変 / 肝微小循環 / Rho kinase, eNOS

研究概要

研究1においては、肝硬変症における肝内微小循環障害の分子機序を解明するために、我々は、血管拡張因子であるNOとその活性酵素eNOS,その調節因子であるRho kinaseについて、ラット肝硬変モデルで検討したところ、肝硬変においては、肝臓でのRho kinaseの活性が上昇しており、そのことが肝臓内でのeNOSの活性を低下させ、肝微小循環障害を引き起こしていることを証明した。また脾臓由来のET-1が、Rho kinase活性を促進していることを初めて明らかにした。
研究2においては、血小板中に含まれるセロトニンが肝微小循環に及ぼす影響にてついて検討した。肝臓内にはセロトニンの受容体が正常ラット、肝硬変ラットで同程度に認められた。肝線維化の過程において、血小板中セロトニンは肝再生を促進した。肝再生能が亢進することから、肝線維化が抑制され、結果として肝機能の改善、肝微小循環の改善が得られていた。脾臓摘出術による肝機能改善の機序として、脾摘後の血小板が肝再生、肝微小循環に影響していることを明らかにした。
研究3では、肝臓指向性のナノカプセルを作成し。これにNO除放剤を搭載することに成功した。肝硬変ラットに投与したところ、肝臓でのNOの発現増強を確認することができ、臨床における肝硬変微小循環障害の改善治療としての可能性があることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of balloon-occluded retrograde transvenous obliteration on management of isolated fundal gastric variceal bleeding (2011)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi T, Tomikawa M, Kamori M, Tsutsumi N, Nagao Y, Hashizume M, Maehara Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 19
• [雑誌論文] Roles of vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase during revascularization and regeneration after partial hepatectomy in a rat model (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida D, Akahoshi T, Kawanaka H, Yamaguchi S, Kinjo N, Taketomi A, Tomikawa M, Shirabe K, Maehara Y, Hashizume M
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 41(12) ページ: 1622-9
• [雑誌論文] Predictive factors for platelet count after laparoscopic splenectomy in cirrhotic patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida D, Nagao Y, Tomikawa M, Kawanaka H, Akahoshi T, Kinjo N, Uehara H, Hashimoto N, Hashizume M, Maehara Y
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 30
• [雑誌論文] Laparoscopic splenectomy with IFN therapy in one hundred HCV-cirrhotic patients with hypersplenism and thrombocytopenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi T, Tomikawa M, Kawanaka H, Furusyo N, Kinjo N, Tsutsumi N, Nagao Y, Hayashi J, Hashizume M, Maehara Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 28
• [雑誌論文] Liver regeneration is promoted by increasing serotonin content in rat liver with secondary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao Y, Akahoshi T, Kamori M, Uehara H, Hashimoto N, Kinjo N, Shirabe K, Taketomi A, Tomikawa M, Hashizume M, Maehara Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41(8) ページ: 784-94
• [雑誌論文] Modulation of CD4^+ T cell responses following splenectomy in hepatitis C virus-related liver cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: 12. Hashimoto N, Shimoda S, Kawanaka H, Tsuneyama K, Uehara H, Akahoshi T, Kinjo N, Taketomi A, Shirabe K, Akashi K, Lleo A, Ansari AA, Gershwin ME, Maehara Y
  • 雑誌名: ClinExpImmunol 巻: 165(2) ページ: 243-50
• [雑誌論文] The efficacy of balloon-occluded retrograde transvenous obliteration on small intestinal variceal bleeding (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Akahoshi T, Yoshida D, Kinjo N, Konishi K, Uehara H, Nagao Y, Kawanaka H, Tomikawa M, Maehara Y.
  • 雑誌名: Surgery 巻: 148(1) ページ: 145-50
• [雑誌論文] Risk factors for portal venous thrombosis after splenectomy in patients with cirrhosis and portal hypertension (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinjo N, Kawanaka H, Akahoshi T, Tomikawa M, Yamashita N, Konishi K, Tanoue K, Shirabe K, Hashizume M, Maehara Y.
  • 雑誌名: Br J Surg 巻: 97(6) ページ: 910-6
• [雑誌論文] Laparoscopic splenectomy may be a superior supportive intervention for cirrhotic patients with hypersplenism (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomikawa M, Akahoshi T, Sugimachi K, Ikeda Y, Yoshida K, Tanabe Y, Kawanaka H, Takenaka K, Hashizume M, Maehara Y. J
  • 雑誌名: Gastroenterol Hepatol 巻: 25(2) ページ: 397-402
• [雑誌論文] Impact of antithrombin III concentrates on portal vein thrombosis after splenectomy in patients with liver cirrhosis and hypersplenism (2010)
  • 著者名/発表者名: 6. Kawanaka H, Akahoshi T, Kinjo N, Konishi K, Yoshida D, Anegawa G, Yamaguchi S, Uehara H, Hashimoto N, Tsutsumi N, Tomikawa M, Maehara Y
  • 雑誌名: Ann Surg 巻: 251(1) ページ: 76-83
• [雑誌論文] The feasibility and effectiveness of a hand-assisted laparoscopic splenectomy for hypersplenism in patients after living-donor liver transplantation (2009)
  • 著者名/発表者名: Uehara H, Kawanaka H, Akahoshi T, Tomikawa M, Kinjo N, Hashimoto N, Ikegami T, Soejima Y, Taketomi A, Maehara Y
  • 雑誌名: Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 巻: 19(6) ページ: 484-7
• [雑誌論文] Effect of thrombopoietin on platelet counts and liver regeneration after partial hepatectomy in a rat model (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimabukuro R, Kawanaka H, Tomikawa M, Akahoshi T, Konishi K, Yoshida D, Anegawa G, Uehara H, Hashimoto N, Hashizume M, Maehara Y.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 39(12) ページ: 1054-9
• [学会発表] 検体保存センターの登録と解析について (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤星朋比古、橋爪誠
  • 学会等名: 厚生省特定疾患門脈血行異常症調査研究班平成23年度研究報告書
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] パネルディスカッション「肝硬変合併脾機能亢進症に対する腹腔鏡下脾臓摘出術と合併症についての検討」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤星朋比古、富川盛雅、家守雅大、長尾吉泰、前原喜彦
  • 学会等名: 第65回日本消化器外科学会
  • 年月日: 2010-07-16
• [学会発表] ワークショップ「肝硬変症における腹腔鏡下脾摘術の臨床的意義についての検討」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 1.赤星朋比古、富川盛雅、金城直、上原英雄、橋本直隆、長尾吉泰、前原喜彦
  • 学会等名: 第64回日本消化器外科学会
  • 年月日: 2009-07-18
• [学会発表] 門脈圧亢進症胃粘膜における門脈血行異常症の分子生物学的検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 赤星朋比古、前原喜彦
  • 学会等名: 厚生省特定疾患門脈血行異常症調査研究班平成20年度研究報告書
  • 年月日: 20080000
• [図書] (腹腔鏡下)脾蔵摘出術:安全確実な手術を行うための工夫 手術 (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤星朋比古、川中博文、金城直、小西晃造、富川盛雅、前原喜彦
  • 総ページ数: 1153-1160