研究課題
基盤研究(C)
変形性関節症(OA)は加齢に伴って関節軟骨の破壊と骨棘形成を進行することを特徴とする関節の変性疾患であるが、発症メカニズムが解明されたとは言いがたい。我々は以前、関節軟骨に発現するosteoprotegerin(OPG)に着目し、OPGは軟骨細胞に直接作用し、軟骨変性に抑制的に機能することを明らかにしたが、OPGの関節内における標的は依然明らかではない。本研究では、当初、OPGと高い親和性にて結合するRANKLと、そのレセプターであるRANKの軟骨細胞内シグナルの、軟骨細胞代謝における機能を検討した。リアルタイムPCR法による検証では、若年マウス軟骨細胞、およびマウス軟骨細胞様細胞株ATDC5において、レセプターであるRANKの発現は認められなかった。一方、変形性膝関節症の患者から採取したヒト滑膜細胞ではRANK, RANKLともに明らかな発現が認められた。これらの知見から、少なくとも若い軟骨細胞では、RANK/RANKLのシグナルカスケードは活性化されないことがあきらかとなった。次に、RANKLと同様に破骨細胞分化を制御するTNFシグナルに着目し、TNFR1KOマウスの関節軟骨を解析した。生後1年では野生型と比較し、TNFR1KOでは膝関節の骨棘形成が亢進し、関節軟骨の菲薄化が認められた。以上より、TNFR1KOでは軟骨の骨化が促進していることが示唆された。野生型マウス、TNFR1KOマウスの膝関節に外科的変形性膝関節症モデルを適用すると、TNFR1KOでは骨棘形成がより促進されていた。新生マウスの骨端軟骨を採取しmRNA発現をreal-time RT-PCRにて比較すると、TNFR1KOではCol10a1の発現が野生型と比較して有意に亢進していた。このように、TNFR1シグナルは軟骨細胞の肥大化/骨化を制御することが示唆された。
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