低酸素誘導性遺伝子発現変化が肺胞炎症に及ぼす影響の細胞生物学的検討

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591992
• 研究機関: 公益財団法人田附興風会
• 研究代表者: 足立 健彦 公益財団法人田附興風会, 医学研究所・第9研究部, 部長 (90252428)
• 研究分担者: 広田 喜一 京都大学, 医学研究科, 講師 (00283606)
• キーワード: 肺胞上皮 / 肺障害 / 低酸素誘導性因子1 / タバコ / 水チャネル / 遺伝子発現

研究概要

肺障害の成因または進展を細胞の低酸素誘導性遺伝子応答の観点から細胞生物学的また分子生物学的に理解して肺障害法の評価を新たな観点から行い、また新たな治療法の開発の基礎的な知見を得ることが本研究の目的である。
II型肺胞上皮細胞のモデル細胞として頻用される樹立細胞株A549細胞を用いたタバコ抽出液(CSE)への暴露モデル,マウスをた喫煙モデルを用いて、タバコによりhypoxia-inducible factor 1(HIF-1)の強い活性化が起こることを見いだしていた。
加えて,活性化機序の分子機構について解析を行い,ニコチンまたはアクロレイン依存性の経路とそれ以外の経路が存在するを明らかにした。また活性酸素がこの活性化において重要な役割を果たしていることを見いだすと共にこの活性化がHIF-1a蛋の細胞内安定化によるものというよりはHIF-1a蛋白質のmRNAからの翻訳過程を促進する機序でHIF-1aの発現増強とHIF-1性化をもたらすことも明らかにしていた。
今年度はさらに樹立細胞株A549細胞を用いたタバコ抽出液(CSE)への暴露モデル,マウスを用いた喫煙モデルまた低酸素下への暴露モデルを用いてタバコや低酸素誘導性のHIF-1活性化が,VEGF,aquaporinなどの発現誘導をもたらす事を見いだしたの発見は肺胞の毛細血管の透過性をその病態とする肺水腫の発生にHIF－1の活性化が深く関わることを示唆するもので肺水予防,治療の端緒につながることが期待される発見である。

研究成果

• [雑誌論文] Hydrogen sulfide inhibits hypoxia-but not anoxia-induced hypoxia-inducible factor 1 activation in a Von Hippel-Lindau- and mitochondria-dependent manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Kai, Shinichi, 他
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox signaling 巻: 16 ページ: 203-216
  • DOI: 10.1089/ars.2011.3882
  • 査読あり
• [雑誌論文] General Anesthetics Inhibit Erythropoietin Induction under Hypoxic Conditions in the Mouse Brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Kai, S., Koyama, T., Daijo, H., Adachi, T., Fukuda, K., and Hirota, K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 ページ: e29378
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0029378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fentanyl activates hypoxia-inducible factor 1 in neuronal SH-SY5Y cells and mice under non-hypoxic conditions in a mu-opioid receptor-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Daijo, H., Kai, S., Tanaka, T., Wakamatsu, T., Kishimoto, S., Suzuki, K., Harada, H., Takabuchi, S., Adachi, T., Fukuda, K., Hirota, K.
  • 雑誌名: European journal of pharmacology 巻: 667 ページ: 144-152
  • DOI: DOI:10.1016/j.ejphar.2011.06.014
  • 査読あり
• [学会発表] 周術期医学としてのハイポキシア生物学の探究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 広田喜一
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第58回学術集会
  • 発表場所: 神戸国際展示場(兵庫県)
  • 年月日: 2011-05-19