研究課題
閉経期以降における動脈硬化性疾患の発症進展には、インスリン抗性という病態が深く関連していると考えられる。そこで、今後ますます重要と考えられるインスリン抵抗性の治療薬の開発において、閉経によるインスリン抵抗性の発症機序を解明し、レジスチンやアディポネクチンとの関連を解明することは重要と考えられる。これまで、卵巣摘出によりインスリン抵抗性が惹起されること,アディポネクチン蛋白を過剰発現させることにより、このインスリン抵抗性が改善することを明らかにした。さらに、レジスチン蛋白を過剰発現させた卵巣非摘出雌ラットにおいて、インスリン抵抗性の評価法としてGolden standardである正常血糖・高インスリン・クランプ検査法によりインスリン抵抗性を評価したが、インスリン抵抗性は認められなかった。しかし、卵巣摘出した雌ラットにレジスチン蛋白を過剰発現させると、肝臓や筋肉でのインスリン抵抗性の増悪が認められた。さらに、肝臓、筋肉組織で、インスリン・シグナル伝達の重要な因子であるAktのリン酸化は、レジスチン蛋白過剰発現により、減弱した。さらにAMPKのリン酸化もレジスチン蛋白過剰発現により減弱した。以上の結果は、エストロゲン欠乏によりインスリン抵抗性が惹起されるが、アディポネクチシによりインスリン抵抗性が改善すること、一方、レジスチンは、エストロゲン存在下では、インスリン抵抗性を惹起しないが、エストロゲン欠乏によるインスリン抵抗性状態では、インスリン抵抗性を増悪させることを新たに確認し、その機序の解明を行った。
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