研究課題
モルヒネが効かない痛みに対し、欧米諸国では髄腔内モルヒネ投与に加え、脊髄GABA_B受容体活性化による髄腔内バクロフェン(ITB)療法が行われている。しかしこれらは持続投与により鎮痛効果が減弱するため、効果の維持のためには濃度を上げざるを得ず、このことが耐性に繋がる。この減弱効果は、μオピオイド受容体、GABA_B受容体の持続的活性化による脱感作が関与する。μ受容体の脱感作にはG protein-coupled receptor kinase 2(GRK2),GRK3が、GABA_B受容体脱感作にはGRK4,GRK5という受容体リン酸化酵素が関与しており、この効果は特に高濃度リガンドで認められる。従って低濃度リガンド併用(低用量モルヒネ+バクロフェン)で鎮痛効果が維持できれば、臨床においても脱感作や耐性の発現が少ないと考えた。また、脱感作を抑制する薬物を見いだせればその薬物を併用することで耐性防止につながると考えた。本研究では、(1)NMDA受容体アンタゴニストである麻酔薬ケタミンとバクロフェンを組み合わせると受容体脱感作が抑制されることを見いだし(Ando et al., 2011)、ケタミンとバクロフェンの併用という臨床研究の基礎データを構築した。(2)耐性形成には細胞内への受容体陥入が重要であることがわかっているが、GABA_B受容体は陥入に関与するβ arrestinとの会合ができないため、脱感作はするも、陥入は起きないことを明らかにした(Sudo et al.,2012).(3)クローン化μ受容体、GABA_B受容体、GRK2、GRK4、および内向き整流性Kチャネルを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞において、低濃度バクロフェン(1μM)+モルヒネ(3μM)は、単独高濃度リガンドで起こるKチャネル活性化と同等の活性を示し、少量バクロフェン+モルヒネは、高濃度の処置と比較し、受容体脱感作がほとんど起きないことを見いだした。(4)髄腔内投与による鎮痛耐性の克服としてバクロフェン+ケタミン、低濃度モルヒネ+バクロフェンの投与法が耐性を起こしにくい方法であることを基礎レベルで明らかにした。動物モデル(ラット疼痛モデル)でこのことを明らかにし、さらに臨床応用の基礎データを蓄積し、将来の臨床研究につなげていく予定である。
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