難治性疼痛の克服: G蛋白共役型受容体同時活性化による鎮痛耐性形成の回避

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21600009
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 疼痛学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 上園 保仁 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: GABA_B受容体 / μ受容体 / 耐性 / オピオイド / FRET / β-アレスチン / ケタミン / 受容体陥入

研究概要

難治性疼痛には髄腔内モルヒネ並びにバクロフェン投与が行われるが、これらの持続投与は鎮痛効果を減弱させる。各々の受容体の脱感作のためである。
今回、(1)ケタミン+バクロフェンは受容体脱感作を抑制すること、(2) GABA_B受容体はβアレスチンとの会合せず、受容体陥入を起こさないこと、(3)μ/GABA_B受容体共発現細胞にて、低濃度バクロフェン+モルヒネは脱感作を起こさないことを見出し、鎮痛耐性の克服にバクロフェン+ケタミン、低濃度モルヒネ+バクロフェンが有効であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] GABA_B receptors do not internalize after baclofen treatment possibly due to lack of theβ-arrestin association ; a real-time visualization study (2012)
  • 著者名/発表者名: Sudo, Y., Hojo, M., Ando, Y., Takada, M., Murata, H., Kurata, S., Kanaide, M., Nishida, N., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Synapse, Epub ahead of print
  • DOI: DOI:10.1002/syn.21565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potentiation of ghrelin signaling attenuates cancer anorexia-cachexia and prolongs survival (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujitsuka, N., Asakawa, A., Uezono, Y., Minami, K., Yamaguchi, T., Niijima, A., Yada, T., Maejima, Y., Sedbazar, U., Sakai, T., Hattori, T., Kase, Y., Inui, A.
  • 雑誌名: Transl Psychiatr 巻: 1 ページ: 23
  • DOI: DOI:10.1038/tp.2011.25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of prolonging spinalμ-opioid receptor desensitization in the development of antihyperalgesic tolerance toμ-opioids under a neuropathic pain-like state (2011)
  • 著者名/発表者名: Narita, M., Imai, S., Nakamura, A., Ozeki, A., Asato, M., Rahmadi, M., Sudo, Y., Hojo, M., Uezono, Y., Devi, L. A., Kuzumaki, N., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Addict Biol
  • DOI: DOI:10.1111/j.1369-1600.2011.00354.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん患者の症状緩和に役立つ漢方薬-漢方薬の有効性を示す、臨床につながる基礎研究- (2011)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 雑誌名: がん患者と対症療法 巻: 22(2) ページ: 140-146
• [雑誌論文] 腸管神経叢に発現している消化管運動制御受容体と、それらをターゲットにした消化管機能改善薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁,須藤結香
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 238(10) ページ: 904-908
• [雑誌論文] Possible involvement ofβ-endorphin in a loss of the coordinated balance ofμ-opioid receptors trafficking processes by fentanyl (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai, S., Sudo, Y., Nakamura, A., Ozeki, A., Asato, M., Hojo, M., Devi, L. A., Kuzumaki, N., Suzuki, T., Uezono, Y., Narita, M.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 65(9) ページ: 962-966
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん患者の症状緩和のために-がん悪液質の予防、症状改善をめざす基礎医学研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 雑誌名: がん患者と対症療法 巻: 22(1) ページ: 58-63
• [雑誌論文] Sevoflurane inhibits theμ-opioid receptor function expressed in Xenopus oocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Minami, K., Sudo, Y., Yokoyama, T., Ogata, J., Takeuchi, M., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 88(3-4) ページ: 127-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional up-regulation of cell surface Na_V1.7 sodium channels by insulin-like growth factor-1 via inhibition of glycogen synthase kinase-3βin adrenal chromaffin cells : enhancement of 22^Na^+influx, 45^Ca^<2+> influx and catecholamine secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagita, T., Satoh, S., Uezono, Y., Matsuo, K., Nemoto, T., Maruta, T., Yoshikawa, N., Iwakiri, T., Minami, K., Murakami, M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 61(8) ページ: 1265-1274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of sevoflurane on voltage-gated sodium channel Na_v1.8, Na_v1.7, and Na_v1.4 expressed in Xenopus oocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, T., Minami, K., Sudo, Y., Horishita, T., Ogata, J., Yanagita, T., Uezono, Y.
  • 雑誌名: J Anesth 巻: 25(4) ページ: 609-613
  • 査読あり
• [雑誌論文] S(+)-ketamine suppresses desensitization ofγ-aminobutyric acid type B receptor-mediated signaling by inhibition of the interaction ofγ-aminobutyric acid type B receptors with G protein-coupled receptor kinase 4 or 5 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ando, Y., Hojo, M., Kanaide, M., Takada, M., Sudo, Y., Shiraishi, S., Sumikawa, K., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 114(2) ページ: 401-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん対策推進基本計画に基づく緩和ケア推進・研究の今後 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 雑誌名: がん患者と対症療法 巻: 21(2) ページ: 164-169
• [雑誌論文] Activation of the neurokinin-1 receptor in rat spinal astrocytes induces Ca^<2+> release from IP_3-sensitive Ca^<2+> stores and extracellular Ca^<2+> influx through TRPC3 (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyano, K., Morioka, N., Sugimoto, T., Shiraishi, S., Uezono, Y., Nakata, Y.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 57(8) ページ: 923-934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derived(mutated)-types of TRPV6 channels elicit greater Ca^<2+> influx into the cells than ancestral-types of TRPV6 : Evidence from Xenopus oocytes and mammalian cell expression system (2010)
  • 著者名/発表者名: Sudo, Y., Matsuo, K., Tetsuo, T., Tsutsumi, S., Okura, M., Nakai, J., Uezono, Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 114(3) ページ: 281-291
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん疼痛基礎医学研究-経験を科学- (2010)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 雑誌名: がん患者と対症療法 巻: 21(1) ページ: 78-79
• [雑誌論文] Analysis of the effects of anesthetics and ethanol onμ-opioid receptor (2010)
  • 著者名/発表者名: Minami, K., Sudo, Y., Shiraishi, S., Seo, M., Uezono, Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 112(4) ページ: 424-431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic lithium treatment up-regulates cell surface Na_V1.7 sodium channles via inhibition of glycogen synthase kinase-3 in adrenal chromaffin cells : enhancement of Na^+influx, Ca^<2+> influx and catecholamine secretion after lithium withdrawal (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagita, T., Maruta, T., Nemoto, T., Uezono, Y., Matsuo, K., Satoh, S., Yoshikawa, N., Kanai, T., Kobayashi, H., Wada, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 57(3) ページ: 311-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of GABA_B receptors forming heterodimers with GABA_<B1> and GABA_<B2> subunits in human lower esophageal sphincter (2009)
  • 著者名/発表者名: Torashima, Y., Uezono, Y., Kanaide, M., Ando, Y., Enjoji, A., Kanematsu, T., Taniyama, K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 111(3) ページ: 253-259
  • 査読あり
• [雑誌論文] 急速に世界に広まったTRPV6チャネル変異体のチャネル特性の解析-TRPV6クローン発現細胞を用いての解析- (2009)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁,須藤結香
  • 雑誌名: 自律神経 巻: 46(3) ページ: 190-197
• [雑誌論文] 自律神経の薬理 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 雑誌名: 自律神経 巻: 46(3) ページ: 139-146
• [雑誌論文] がん対策基本法とがん疼痛基礎医学研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 雑誌名: がん患者と対症療法 巻: 20(2) ページ: 71-73
• [学会発表] シグナルペプチド付加HaloTag-GPCRの細胞膜移行と機能的アッセイ (2012)
  • 著者名/発表者名: 須藤結香,北條美能留,宮野加奈子,鈴木雅美,寺脇潔,白石成二,西田教行,上園保仁
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 20120314-16
• [学会発表] The synergistic effects of herbal pungents 6-gingerol(6GC) 6-shogaol(6SG) and hydroxyα-sanshool(HAS) on in vitro peristaltic motility of isolated rat colon : Lessons from the unique prokinetic activity of Japanese traditional medicine daikenchuto (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohtake, N., Ikemura R., Ohbuchi, K., Sudo, Y., Uezono, Y., Yamamoto, M.
  • 学会等名: Digestive Disease Week2011
  • 発表場所: Chicago, U. S. A.
  • 年月日: 20110507-10
• [学会発表] ラベルフリーで細胞機能をアッセイできるシステム、CellKeyTMを用いた各種GPCR, lon channelの活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁,須藤結香,宮野加奈子,柏瀬陽平,澤田祐美,寺脇潔,鈴木雅美,小柳尚史,白石成二,樋上賀一,西田教行
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] 患者さんのQOL向上を目指して:基礎研究を臨床に生かすための試み (2010)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第4回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20100925-26
• [学会発表] Development of a rat model for cancerous peritonitis pain (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, M., Matoba, M., Sasaki, H., Terawaki, K., Shiraishi, S., Uezono, Y.
  • 学会等名: 13th World Congress on Pain
  • 発表場所: Montoreal, Canada
  • 年月日: 20100829-0902
• [学会発表] Cellular signaling and internalization profiles of heterodimerized cannabinoid CB1 and opioid M receptors : Implication of cannabinoid and opioid interaction at the receptor levels (2010)
  • 著者名/発表者名: Hojo, M., Sudo, Y., Ando, Y., Takada, Y., Uezono, Y., Sumikawa, K.
  • 学会等名: International Anesthesia Research Society 2010 Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, U. S. A
  • 年月日: 20100320-23
• [学会発表] Internalization and recycling profiles ofμ-and dimerizedμ-δopioid receptors induced by remifentanil : implication of acute tolerance of remifentanil (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando, Y., Murata, H., Kurata, S., Hojo, M., Sumikawa, K., Uezono, Y.
  • 学会等名: International Anesthesia Research Society 2010 Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, U. S. A.
  • 年月日: 20100320-23
• [学会発表] シンポジウム「統合医療」緩和ケア推進から3年-緩和医療研究における基礎医学の役割:経験を科学に (2010)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第16回日本行動医学会学術総会
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 年月日: 20100226-27
• [学会発表] 「緩和医療による生活の質向上を求めて-基礎から臨床まで根拠を踏まえた情報提供のありかたを探る-」緩和医療による患者さんの生活向上を目指して-基礎医学者のできること (2009)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第19回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 長崎市
  • 年月日: 20091024-25