ポリコーム複合体1による造血幹細胞の活性制御機構の解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21602004
• 研究機関: 別府大学
• 研究代表者: 大坪 素秋 別府大学, 食物栄養科学部, 教授 (10211799)
• 研究分担者: 瀧原 義宏 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60226967) ; 安永 晋一郎 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (50336111) ; 大野 芳典 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (10548986)
• キーワード: 再生医学 / 発生・分化 / 造血幹細胞 / ポリコーム複合体 / Geminin / DMA複製制御

研究概要

造血幹細胞の活性支持に重要なPcG複合体1によるGemininの安定性制御には、PcG複合体1のE3ユビキチンリガーゼによるものと、PcG複合体1が抑制するHoxb4とHoxa9遺伝子の転写を介した制御の少なくとも2つが存在することがこれまでの研究で新たに分かった。そこで造血幹細胞の活性支持に重要なこの2つの経路の分子基盤を明らかにするため、PcG複合体1によるGemininの制御に重要な役割を担うScmhlの機能ドメインの解析を各種変異型ScmhlのScmhl欠損細胞内への導入により調べた。メチル化ピストンとの相互作用を担うMBTドメイン欠損Scmhlの導入により、Scmhl欠損細胞でのHoxb4とHoxa9遺伝子の転写抑制は回復できなかった。逆に、Geminin結合ドメイン欠損Scmhlの導入により、転写抑制は回復しGemininの安定化が認められた。以上の結果より、PcG複合体1によるGemininのユビキチン化に必須な役割を担うScmhlの機能ドメインのGemininの制御における役割が判明し、造血幹細胞の活性支持に重要な2つの経路の分子基盤を明らかにしてすることができた。
さらにScmhlのMBTドメインとGeminin結合ドメインの中間に存在する塩基性アミノ酸に富む核移行シグナル類似の領域とそれに近接するPESTドメインがScmhlのタンパク質の安定性の制御に深く関わっていることを見出したので、その役割について調べたところ核移行シグナル類似の領域がユビキチン化の標的となる可能性が示唆された。この結果からScmhlのPESTドメインの中のセリン及びスレオニンのリン酸化により、隣の核移行シグナル類似の領域内のリジン残基のユビキチン化が促進されるScmhlタンパク質の安定性制御のモデルが浮かび上がってきた。PESTドメインのリン酸化に関わる分子については今後のさらなる解析が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of BMI-1 correlates with drug resistance in B-cell lymphoma cells through the stabilization of surviving expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Bhattacharyya, J., Mihara, K., Ohtsubo, M., Yasunaga, S., Takei, Y., Yanagihara, K., Sakai, A., Hishi, M., Takihara, Y., Kimura, A.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103(1) ページ: 34-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased expression in nuclear factor-kB essential modulator due to a novel splice-site mutation causes X-linked ectodermal dysplasia with immunodeficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Karakawa, S., Okada, S., Tsumura, M., Mizoguchi, Y., Ohno, N., Yasunaga, S., Ohtsubo, M., Kawai, T., Nishikomori, R., Sakaguchi, T., Takihara, Y., Kobayashi, M.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 31(5) ページ: 762-772
  • 査読あり
• [学会発表] Hole for an Scmh1-mediated molecular network governing Geminin expression in hematopoiesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo, M., Yasunaga, Y., Ohno, Y., Kawashima, A., Tetsuguchi, H., Saeki, K, Nakashima, Y., Takihara, Y.
  • 学会等名: International Symposium 50^<th> Anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2012-02-21
• [学会発表] A new strategy for maintaining HSC activity through the modulation of Geminin expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga, Y., Ohno, Y., Ohtsubo, M., Furutani, T., Kawashima, A., Tetsuguchi, H., Saeki, K., Nakashima, Y., Takihara, Y.
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-15
• [図書] 血液フロンティア・がん幹細胞研究の新たな展開・幹細胞における細胞周期制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀧原義宏、安永晋一郎、大野芳典、大坪素秋
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/dscb/index.html